FEBRİL NÖTROPENİ

1. FEBRİL NÖTROPENİ Dr. OĞUZ REŞAT SİPAHİ

2. TANIM • Ateş: Oral veya aksiller tek sefer 38.3°C ve üstü veya bir saat süreyle 38.0-38.2°C • Nötropeni: Nötrofil düzeyi <500/mm3 veya 500-1000/mm3 olup, yakın kemoterapiyi takiben 48 saat içinde 500/mm3 altına düşmesi beklenen durumlar. CID 2002 34:735

3. KLİNİK ÖZELLİKLER • Ateşi olan nötropenik hastaların en azından yarısında tanımlanmış ya da occult infeksiyon vardır. • Ateşli ve derin nötropenisi olan hastaların en azından %20’sinde bakteremi vardır. • Kemoterapi nedeniyle mukozası hasara uğramış GİS ve bu gibi hastalarda sıkça karşımıza çıkan kateterler enfeksiyöz organizmaların girişi için bir kapı görevi yapmaktadır. CID 2002 34:735

4. İNFEKSİYON KATEGORİLERİ • FUO (Sebebi açýklanamayan ateş): Gösterilebilmiş. klinik ve laboratuvar infeksiyon bulgusu olmayan, izole ateş olarak tanımlanmıştır. • Klinik olarak tanımlanmış infeksiyon: Klinik olarak belirlenmiş ancak mikrobiyolojik patojenin gösterilemediği infeksiyon (örneğin; pnömoni, perianal infeksiyon gibi) • Mikrobiyolojik olarak tanımlanmış infeksiyon: Kan kültürü pozitif ancak klinik odak tanımlanmayan veya kan kültürü pozitif/negatif olan ancak klinik odakta mikrobiyolojik olarak etkenin belirlendiği infeksiyon. Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www.febrilnotropeni.net, 6 Aralık 2003

5. RİSK DEĞERLENDİRMESİ

6. DÜŞÜK RİSK İLE İLİŞKİLİ FAKTÖRLER • Nötrofil sayısı>100/mm33 • Monosit sayısı>100/mm3Normal findings on a chest radiograph • Normal değerlere yakın karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri • Nötropeni süresi<7gün • Beklenen nötropeni süresi<10 gün • Katetr infeksiyon uyok • Kemik iliğinin erken toparlanacağına dair kanıt varlığı • Malignensinin remisyonda oluşu • < 39.0Cateş • Nörolojik veya mental değişiklik olmaması • Hastalık görüntüsü olmaması • Karın ağrısı olmaması • Ek hastalıklara bağlı komplikasyon olmaması CID 2002 34:735

7. ÖYKÜ VE FİZİK MUAYENE • Ateş dışında başka bir yakınması olup olmadığı (odinofaji,perineal ağrı), deri döküntüsü, ishal, öksürük, ilaç allerjisi vs • Fizik incelemede periodonteum, farenks, oral mukoza, akciğer, perine, anüs, deri (kateter giriş bölgesi, kemik iliği aspirasyon bölgeleri, tırnak yatakları, göz dibi. Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www.febrilnotropeni.net, 6 Aralık 2003

8. TEMEL LABORATUVAR TESTLERİ Tam kan sayımı Rutin biyokimya testleri: BUN, kreatinin, elektrolitler, SGOT, SGPT (BUN, kreatinin, elektrolitler tedavi süresince üç günde bir, özellikle de nefrotoksik ajanlar kullanılıyorsa, tekrarlanmalıdır). Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www.febrilnotropeni.net, 6 Aralık 2003

9. MİKROBİYOLOJİK İNCELEMELER • Hastanın özelliklerine bakılmaksızın; Kan kültürü (varsa eş zamanlı kateter kültürü), idrar kültürü*. • Hastanın semptom ve bulgularına göre klinik mikrobiyolojik inceleme için kültür örnekleri [balgam, kateter giriş yeri, dışkı, BOS vb.] • Lökosit değerleri düşük olduğundan direk bakılar silik olabilir. Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www.febrilnotropeni.net, 6 Aralık 2003

10. RADYOLOJİ • PA akciğer grafisi SS bulgu ve belirtisi olan tüm hastalarda • Bazı gruplar tarafından hastane dışında tedavi edilecek hastalar için SS infeksiyonu bulgusu olmasa da çekilmesi tavsiye edilmektedir. • Rutin akciğer grafisi önerilmmektedir. • Önemli bir not olarak PAAC normal olan febril nötroepnili hastaların yarısından fazlasında HRCT ile radyolojik olarak pnömoni gösterilebilmektedir. CID 2002 34:735

11. NEDEN AMPİRİK TEDAVİ? • Nötropenik hastalarda infeksiyonlar hızlıca ilerleyebilirler. • Ateşli dönemin başlangıcında erken bakteriyal infeksiyonlu hastaların infekte olmayan hastlardan ayırt edilmesi zor olabilir. • Bu yüzden tüm nötropenik hastalara ateşin başlangıcından itibaren ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. • İnfeksiyon ile uyumlu ateşsiz nötropenik hastalara da ateşli hastalardaki gibi antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. CID 2002 34:735

12. ETKENLER • Mikrobiyolojik kanıtlı infeksiyonların %60-70’i gr+ bakteriler • Koagülaz + ve – Stafilokoklar, Streptokoklar, Enterococcus spp • E. coli, K. pneumonia, P.aeruginoza • Bacterioides spp, Clostridium spp CID 2002 34:735

13. MONOTERAPİ • Düşük riskli hastalarada ikili tedavi ile etkinlik farkı yok • Sefepim, seftazidim, karbapenem, antipsödomonal penisilin/betalaktamaz* • Seftazidim beta laktamaz ve ESBL arttırır, gr+ etkinlik düşük • Sefepim vankomisin kullanma gerekliliğini azaltabilir • Meropenem>seftazidim • Kinolonlar ve aminoglikozitler önerilmiyor. CID 2002 34:735

14. GLİKOPEPTİTSİZ İKİLİ TEDAVİ • Gentamisin-amikasin-tobramisin-nötromisin,isepamisin • Piperasilin/tazabaktam, tikarsilin/klavulanat, karbapenem, seftazidim, sefepim • Kinolonlar (pip/tz+tob vs pip/tz+sip benzer sonuç) • Nefrotoksik etki, hipokalemi, ototoksisite • gr+ etkinlik eksikliği CID 2002 34:735

15. GLİKOPEPTİTLİ BAŞLANGIÇ ENDİKASYONLARI • Ciddi kateter infeksiyonu • MDSA ya da penisilin+-sefalosporine dirençli S. pneumonia ile kolonizasyon. • Kan kültüründe gr+ bakteri görülmesi • Hipotansiyon-kardiyak yetmezlik bulguları, şok, sepsis • Ciddi mukozal hasar, kinolon profilaksisi • VRE riskinde artma CID 2002 34:735

16. KATETER ÇIKARILMA ENDİKASYONLARI • Tünel ya da subkütan tünel infeksiyonu • İnfeksiyon rekürrens gösteriyorsa • 2-3 günlük tedaviye yanıtsızsa • Septik emboli, hipotansiyon, tıkalı kateter • Atipik mikobakteri infeksiyonu • Bacillus spp, P. Aeruginoza, S. Maltophilia, C. jeikium, VRE, Candida spp, Acinetobacter spp bağlı kandidemi CID 2002 34:735

17. Ateş>38,3 ve nötrofil sayısı<500/mm3 Yüksek risk Düşük risk Ağızdan Dİ Glikopeptit gerekli Glikopeptit gerekli değil Aminoglikozit+Sefepim ya da seftazidim ya da karbapenem ya da antipseudomonal penisilin+betalaktamaz Sefepim ya da seftazidim ya da karbapenem ya da antipseudomonal penisilin+betalaktamaz Glikopeptit+sefepim ya da seftazidim ya da karbapenem+-aminoglikozit Amoksisilin/klavulanat+siprofloksasin 3-5.günde tekrar değerlendir

18. Üç mü? Beş mi? • İlk ampirik tedavinin etkisini görmek için 3-5 gün yeterli • Pekçok çalışmada hastaların ateşleri 2-7 gün arasında düşüyor (medyan 5 gün) • Hastanın klinik durumu bozulmadıkça ateş devam etse de 5. güne kadar beklenmeye çalışılmalıdır. CID 2002 34:735

19. Tedavinin ilk 3-5. günü ateş düştü Etken belli değil Etken belli Düşük risk Yüksek risk Uygun tedaviye geç Amoksisilin/klavulanat+siprofloksasin Aynı tedavi İle devam Taburcu CID 2002 34:735

20. 3-5. GÜN ATEŞ DEVAM • Ateş bakteriyel değil • İnfeksiyon bakteriyel değil • Verilen antibiyotiklere direnç var ya da yanıt yavaş • Yeni bir infeksiyon var • Antibiyotiklerin serum ya da doku düzeyi yetersiz • İlaç ateşi • Hücre duvarı olmayan bakterilerle infeksiyon CID 2002 34:735

21. 3-5. GÜNDE DEĞERLENDİRME • Geçmiş kültürlerin değerlendirilmesi • FM • PAAC • Kateterlerin değerlendirilmesi • Kan ve diğer olası infekte bölgelerden kültür • Olası infekte bölgelerden USG ve HRCT (çekit, pnömoni, fungal infeksiyon) CID 2002 34:735

22. GLİKOPEPTİT EKLEME-ÇIKARTMA ENDİKASYONLARI • Ciddi kateter infeksiyonu • MDSA ya da penisilin+-sefalosporine dirençli S. Pneumonia ile kolonizasyon. • Kan kültüründe gr+ bakteri görülmesi • Hipotansiyon-kardiyak yetmezlik bulguları, şok, sepsis • Ciddi mukozal hasar, kinolon profilaksi • Bunlar yok ve etken ürememişse çıkart CID 2002 34:735

23. İNVAZİF MANTAR İNFEKSİYONU İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ • Hematolojik malignitesi için indüksiyon tedavisi almış • Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli olmuş • Uzun süreli (≥1 hafta) ve derin (≤100/mm3) nötropenisi olan • Ağır mukozit gelişen • Primer hastalığı tedaviye dirençli veya relaps gösteren hastalar Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www.febrilnotropeni.net, 6 Aralık 2003

24. HANGİ ANTİFUNGAL? • Klasik amfoterisin B lipit formda amfoterisin B etkinlik farkı yok nefrotoksisite farkı var. • itrakonazol-siklodekstrin amfoterisin B etkinlik farkı yok, yan etki daha az • Vorikonazol-amfoterisin B etkinlik farkı yok Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www.febrilnotropeni.net, 6 Aralık 2003

25. LİPİT FORMÜLLÜ AMFOTERİSİN B ENDİKASYONLARI • Kreatinni ≥2.0 mg/dL veya kreatin kierensi < 40 mL/dk • Tedavi sırasında serum kreatininde artma (>2.0 mg/dL) veya kreatinin klirensinde azalma (< 40 mL/dk), • Birlikte birden fazla nefrotoksik ajan kullanılması, • İnvazif aspergilloz için 500 mg kümülatif amB-d’ye yanıt alınamaması • Kontrol edilemeyen ve tolere edilemeyen ciddi reaksiyonlar (maksimum premedikasyona karşın kontrol edilemeyen ve ilacın verilmesini engelleyen infüzyonla ilişkili yan etkiler, maksimum elektrolit replasmanına karşın ağır hipokalemi ve/veya hipomagnezemi vb.). Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www.febrilnotropeni.net, 6 Aralık 2003

26. 3-5. günde ateş devam ediyor Etiyoloji belli ise modifiye et değilse Tekrar değerlendir Antibiyotik değişikliği+-antifungal Aynı tedaviye devam Antibiyoterapiyi değiştir -Klinik kötüleşiyorsa -Vankomisin krtiterleri+ise 5-7. günlerde ateş devam ediyor ya da nötropeninin düzelmesi yakın değilse Hastanın durumu stabilse (vankomisini kes) CID 2002 34:735

27. Antibiyotik tedavisinin süresi Ateş N Ateş yüksek ANS>500/mm3 Üstüste 2 gün ANS>500/mm3 7. Günde ANS<500h/mm3 ANS<500/mm3 Başlangıç yüksek risk/ans<100/mm3, mukozit, durum stabil değil ANS>500/ml olduktan 4-5 gün sonra kes Başlangıç düşük risk/Klinik iyi İki hafta daha devam et Antibiyotikler kesilebilir 5-7 günlük ateşsizlik olursa kes Yeniden değerlendir Yeniden değerlendir Antibiyotiklere devam Klinik hastaık yoksa ve stabilse kes CID 2002 34:735

28. ANTİFUNGAL SÜRESİ • Etken varsa tedavi süresi etkene, saptanan infeksiyona ve klinik duruma göre belirlenir. • Sistemik mantar infeksiyonu olmayan hastalarda ise empirik antifungal tedavi süresi konusunda görüş birliği yoktur. • Hasta nötropeniden çıkmış, klinik olarak stabil torakoabdominal BT normal ise antifungal tedavi kesilebilir. Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www.febrilnotropeni.net, 6 Aralık 2003

29. ANTİFUNGAL SÜRESİ-2 • Nötropeniden çıkmayan hastada iki hafta sonunda klinik değerlendirme ve görüntüleme yöntemlerinde fungal infeksiyon lehine bulgu yoksa antifungal tedavi sonlandırılabilir. • Ancak indüksiyon tedavisi alan akut lösemili hastalarda, empirik antifungal tedavi altında klinik durumu düzelmeyen hastalarda, allojeneik kemik ili . i nakli alıcılarında ve nötropeninin ≥4 hafta sürmesi beklenen durumlarda tedaviye hasta nötropeniden çıkana kadar devam edilmesi önerilir. Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www.febrilnotropeni.net, 6 Aralık 2003

30. MALİYET* • Amikasin 500mg 2x1=2x6.5=13m • İsepamisin 500mg 2x1=2x23=46m • Nötromisin 400mg 2x1=2x26=52m • Levofloxasin 500mg 1x1=57,5m • Siprofloksasin 400mg 2x1=2x72=144m • Klasik amfoterisin B 50mg 1x1=15m • Abelcet 100mg 1x2 2x418=836 3x1=1254m • Ambisome 50mg 1x4 4x699=2796 6x1=4154m • Caspofungin 50 mg 1x1=630m 9 Aralık 2003 EÜTF eczanesi fiyatları

31. MALİYET 2 • Pip/tz 4.5gr 4x1=4x39=156m • Tik/kl 3.2gr 3x1=3x20=60m* • Sefepim 1 gr 3x2=150m • Sefoperazon/sulbaktam 1 gr 3x206x27=162m • Seftazidim 1gr 3x2=15x6=90m • Meropenem 1gr 3x1=3x82=246m • İmipenem/silastatin 500 mg 4x1=4x34=136m • Taykoplanin 400mg 1x1=97m • Vankomisin 500 2x2=4x17=68 m 9 Aralık 2003 EÜTF eczanesi fiyatları

32. MALİYET 3 • Mer+ami=269m • İmi+ami=149m • Pip/tz+ami=169m • Piptz+ise=202m • Mer+ami+tay=366m • Mer+ami+van=337m • Mer+ami+tay+ambD=381 • Mer+ami+tay+abel=1202 • Mer+ami+tay+amb=4520 9 Aralık 2003 EÜTF eczanesi fiyatları

33. KORUNMA • Tek kişilik odalar • El hijyeni • Odadki tıbbi altler hergün dezenfekte edilmeli • Çiçek ve özellikle tüylü oyuncak olmamalı • Solunum, damlacık, temas yoluyla bulaşabilecek hastalığı olanlar • Ziyaretçiler minimal olmalı, hastalığı ve son 6 ayda aşılanmış olanlar • Perine temizliği-önden arkaya kağıtla • Tampon kullanılmamalı Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www.febrilnotropeni.net, 6 Aralık 2003

34. KORUNMA 2 • KİT alıcılarında rektal termometre-lavman-fitil kontrendike • Diş hekimliği konsültasyonu • Dişler düzeltilmeli, dolgular yapılmalı • 4-6 kez gargara, 2 kez fırçalama • Allojenik KİT=sürekliliği sağlanmış HEPA ve LAF • Yapım onarım çalışmaları minimalize edilmelidir, asma tavan olmamalıdır, varsa düzenli aralıklarla vakumlanmalıdır. AKİT hastaları n95 tipi maske kullanmalıdır. • Kapılar kapalı tutulmalıdır. Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www.febrilnotropeni.net, 6 Aralık 2003

35. KORUNMA 3 • Mobilyalar toz tutmayacak şekilde, diğer yüzeyler kolayca silinebilecek şekilde olmalıdır. • Oksijen kaynakları ve nebülizatörlere her defasında yeni ve steril sıvı konmalıdır. • Salgın olmadığı sürece sürveyans kültürlerine gerek yoktur. • Musluk suyu içilmemelidir. • Pişirilmemiş kümes hayvanları, kırmızı et, balık ve diğer deniz ürünleri diğer yiyeceklerden ayrı tutulmalı, aynı yüzey üzerine konulmamalıdır. Etlerle sebzeler ve diğer yiyecekler için her zaman iki farklı kesme tahtası kullanýlmalıdır. • Allojenik KİT alıcılarına düşük mikrobiyal diyet Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www.febrilnotropeni.net, 6 Aralık 2003

36. PROFİLAKSİ • P. carinii riski yüksek olan hastalardanötropeni varlığından bağımsız olarak rutin Tmp/smx profilaksisi yapılabilir. • Her nötropenik hastaya rutin tmp/smx, siprofloksasin ya da flukanazol/itrakanazol profilaksisi önerilmemektedir. (direnç-gr+ infeksiyonlarda artış)

37. NELER YAPILABİLİR? • Febril nötropenileri kontrol altına almak (etken dağılımı-başarı oranları vs) • 3 vs 5 • 3-5. gün modifikasyonda glikopeptit vs antifungal • Düşük risklilerde pip/tz vs sefepim vs moxifloksasin ya da levofloksasin • Hücre duvarı olmayan bakterilere yönelik çalşımalar

38. SORULAR