Modu ł 2

1. Moduł 2 Patofizjologia choroby wenookluzyjnej wątroby

2. VOD, veno-occlusive disease Cele szkolenia • Zrozumienie przyczyny VOD • Zrozumienie kolejnego etapu w patofizjologii VOD • Poznanie punktu końcowego patofizjologii VOD

3. Wczesne powikłania HSCT:zaburzenia śródbłonka naczyniowego • Uważa się, że w trakcie HSCT komórki śródbłonka wyściełające naczynia krwionośne są aktywowane przez: • kondycjonowanie • cytokiny powstające w uszkodzonych tkankach • produkty drobnoustrojów przenoszone przez barierę śluzówkową • proces wszczepiania • Intensywna i stała aktywacja komórek śródbłonka prowadzi do uszkodzenia komórek • Uważa się, że pewną rolę w uszkodzeniu i aktywacji odgrywa aloreaktywność • Wyjaśnia to częstsze występowanie tych powikłań po przeszczepieniu alogenicznym Carreras E.i Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011:46, str. 1495–1502.

4. CNI -inhibitory kalcyneuryny; CLS - zespół przeciekania włośniczkowego; DAH - rozlane krwawienie pęcherzykowe; ES, zespół okołowszczepienny; GCSF -czynnik stymulujący kolonie granulocytów; HSCT-przeszczepienie macierzystych komórek hematopoetycznych; IPS -zespół idiopatycznego zapalenia płuc; LPS -lipopolisacharyd; TAM -mikroangiopatia związana z przeszczepem; VOD -choroba wenookluzyjna wątrobyCarreras E.i Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011:46, str. 1495–1502. Wczesne powikłania HSCT:zaburzenia śródbłonka naczyniowego Zespół wielonarządowych zaburzeń czynności DAHES IPS CLSESTAM VOD TAM TAM Zaburzenia czynności narządów Zaburzenia czynności śródbłonka (patologiczne Fenotyp śródbłonka wiąże się z różnymi zagrożeniami dla gospodarza (zablokowany przepływ włośniczkowy, kompleksy włóknikowe, przyleganie płytek i leukocytów, apoptoza śródbłonka) Aktywacja śródbłonka (fizjologiczna) Stan prozakrzepowy Odpowiedź zapalna Zwiększona przepuszczalność Zwężenie naczyń Kondycjonowanie G-CSF CNI LPS/zakażenia Wszczepienie Aloreaktywność Przeszczepienie macierzystych komórek hematopoetycznych

5. Richardson PG i wsp. Expert Opin Drug Saf2013;p.12, str.123–136 Choroba wenookluzyjna wątroby • VOD, znana także jako zespół niedrożności zatok wątrobowych, jest potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem HSCT • Kondycjonowanie przed HSCTpowoduje wytwarzanie w wątrobie toksycznych metabolitów przez hepatocyty • Metabolity te wywołują aktywację, uszkodzenie i zapalenie komórek śródbłonka wyściełającego zatoki • Zatoki są małymi naczyniami krwionośnymi, podobnymi do włośniczek, występującymi w wątrobie • To prowadzi ostatecznie do VOD, charakteryzującej się • nasilonym wykrzepianiem i zmniejszoną fibrynolizą • uszkodzeniem i zwężeniem zatok • zapaleniem Wycinek histologiczny wątroby widoczny pod mikroskopem. Naczynia krwionośne mają kolor czerwony, jądra komórkowe niebieski, a cytoplazma różowy.

6. Toksyczne działanie chemioterapii na komórki uszkadza też wyściółkę zatok wątrobowych Richardson PG red.Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136 Komórki śródbłonka zatok Toksyczne metabolity Krwinki czerwone Płytki krwi Toksyczne metabolity, powstające w trakcje kondycjonowania przed HSCT uszkadzają i aktywują komórki śródbłonka zatok

7. Aktywacja komórek śródbłonka zatok uruchamia liczne szlaki, prowadzące do zapalenia i zwężenia zatok wątrobowych Richardson PG red.Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136 Komórki śródbłonka zatok Cząsteczki adhezyjne Heparanaza Płytki krwi Cytokines Krwinki czerwone Cytokiny Nagromadzenie komórek i fragmentów komórkowych w przestrzeni Dissego, przestrzeni okołozatokowej, zlokalizowanej pomiędzy śródbłonkiem a hepatocytami, prowadzi do zwężenia zatok wątrobowych

8. VOD charakteryzuje się nasileniem tworzenia zakrzepów i osłabionym rozkładem zakrzepów PAI-1,inhibitor aktywatora plazminogenu-1; TF, czynnik tkankowyRichardson PG red.Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136 Krwinki czerwone Cytokiny Włóknik Heparanaza Cząsteczki adhezyjne Czynnik tkankowy PAI-1 Płytki krwi Zwężenie zatok wątrobowych, zatory z komórek śródbłonka i nasilone tworzenie zakrzepów prowadzą do punktu końcowego VOD, a mianowicie upośledzenia drożności zatok

9. Patofizjologia VOD Uszkodzenie komórek śródbłonka i hepatocytów ICAM -wewnątrzkomórkowa cząsteczka adhezyjna; IL - interleukina; TNF -czynnik martwicy nowotworu; VCAM, białko adhezyjne komórki naczyniowejRichardson PG i in. Expert Opin Drug Saf2013:12, str. 123–136; Coppell JA red.Blood Rev 2003:17, str. 63–70. • Aktywacja i uszkodzenie wywołane toksycznymi następstwami kondycjonowania. Do uszkodzeń dochodzi bezpośrednio i pośrednio, przy udziale cytokin, takich jak: • TNF-α, IL-1b, IL-6 Aktywacja wielu szlaków • Zwiększona ekspresja cząsteczek adhezyjnych ICAM-1 iVCAM-1 na powierzchni komórek śródbłonka • Aktywacja leukocytów, które uwalniają dodatkowe cytokiny zapalne • Rozkład macierzy pozakomórkowej Zapalenie Struktura cytoszkieletu Zwężenie zatok wątrobowych • Zmniejszenie ciśnienia w żyle wrotnej • Upośledzenie drożności żył odprowadzających krew z wątroby VOD

10. Podsumowanie informacji na temat patofizjologii VOD • Kondycjonowanie przed HSCT aktywuje komórki śródbłonka, powodując uszkodzenie SEC i hepatocytów • Nagromadzenie komórek w przestrzeni Dissego (przestrzeń okołozatokowa), nasilenie zapalenia i tworzenie zakrzepów prowadzi do zwężenia zatok wątrobowych • Doprowadza to do VOD, charakteryzującej się zablokowaniem zatok wątrobowych, zmniejszeniem ciśnienia w żyle wrotnej i zmniejszonym odpływem krwi żylnej z wątroby

11. Sprawdź swoją wiedzę • W jakim ważnym narządzie rozwija się VOD?

12. Sprawdź swoją wiedzę • Jakie produkty powstające w trakcie kondycjonowania przed HSCT uszkadzają komórki śródbłonka zatok i hepatocyty?

13. Sprawdź swoją wiedzę • Który z poniższych mechanizmów nie jest typowy dla patofizjologii VOD? • Nasilenie tworzenia zakrzepów • Osłabienie rozkładu zakrzepów • Poszerzenie zatok wątrobowych • Zapalenie

14. Sprawdź swoją wiedzę • Co powoduje upośledzenie drożności zatok wątrobowych?