Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas

1. Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas Versão Portuguesa: Clara Abadesso, MD Helena Isabel, MD Unidade de Cuidados Intensivos e Especiais Neonatais e Pediátricos Hospital Fernando Fonseca - Portugal Versão Original: Janice E. Sullivan, M.D. Brian Yarberry, Pharm.D.

2. Porquê estudar a Farmacocinética (PK) e Farmacodinâmica (PD)? • Individualizar a terapêutica farmacológica de cada doente • Monitorizar medicações com um index terapêutico estreito • Diminuir o risco de efeitos adversos, e maximizar a resposta farmacológica das medicações • Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnóstica para as doenças subjacentes

3. Farmacocinética Clínica • A ciência que estuda a dinâmica das drogas dentro dos sistemas biológicos, que envolve a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação.

4. Absorção • “É preciso levar os medicamentos ao corpo do doente” • Características das drogas que afectam a absorção: • Peso molecular, ionização, solubilidade e formulação • Factores que afectam a absorção relacionados com os pacientes: • Via de administração, pH gástrico, conteúdo do aparelho GI

5. Absorção no Paciente Pediátrico • Alterações do pH gastrointestinal • Esvaziamento gástrico • Enzimas gástricas • Ácidos biliares & função biliar • Flora gastrointestinal • Interacção Fórmula/alimentos

6. Tempo para a Concentração Pico

7. Distribuição • Permeabilidade da Membrana • Atravessar as membranas até ao local de acção • Proteínas plasmáticas de ligação • Drogas ligadas não atravessam membranas • malnutrição = albumina =  droga livre • Lipofilicidade da droga • Drogas lipofílicas acumulam-se no tecido adiposo • Volume de distribuição

8. Distribuição Pediátrica • Composição Corporal •  água total & fluido extracellular •  tecido adiposo & músculo esquelético • Ligação às Proteínas • albumina, bilirrubina, 1-ácido glicoproteína • Ligação aos Tecidos • Variações da composição

9. Metabolismo • Drogas e toxinas são agentes estranhos ao organismo • Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões, sangue e fígado • O organismo converte as drogas em formas menos activas e aumenta a sua hidrossolubilidade para melhorar a eliminação

10. Metabolismo • Fígado – principal via do metabolismo das drogas • Fígado pode também converter pró-drogas (inactivas) na sua forma activa • Tipos de reacções • Fase I (sistema do Citocromo P450) • Fase II

11. Reacções de Fase I • Sistema do Citocromo P450 • Localizado no retículo endoplasmático dos hepatócitos • Através de cadeia transportadora de electrões, a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em oxidação ou redução • Indução enzimática • Interacções de drogas

12. Tipos de Reacções de Fase I • Hidrólise • Oxidação • Redução • Demetilação • Metilação • Metabolismo da Álcool-desidrogenase

13. Reacções de Fase II • Grupo Polar é conjugado com a droga • Resulta no aumento da polaridade da droga • Tipos de Reacções • conjugação da glicina • conjugação glucorónido • conjugação do sulfato

14. Eliminação • Pulmonar = ar expirado • Bílis = fezes • circulação enterohepática • Renal • filtração glomerular • reabsorção tubular • secreção tubular

15. Eliminação Pediátrica • Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade • Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa a eliminação das drogas • Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas = intervalo entre doses superior

16. Princípios Farmacocinéticos • “Steady State”: a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel sérico da droga constante • Drogas com semi-vida curta atingem o “steady state” rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram dias a semanas a atingir o “steady state”

17. Farmacocinética “Steady State” • Semi-Vida = tempo necessário para as concentrações no plasma diminuírem em metade (50%) • 4-5 semi-vidas para atingir o “steady state”

18. Doses de Carga • Doses de carga (iniciais) permitem atingir rapidamente os níveis séricos terapêuticos • Mesma dose de carga independentemente de disfunção metabolismo/eliminação

19. Farmacocinética Linear • Linear = a velocidade de eliminação é proporcional à quantidade de droga presente • Aumento da dose resulta num aumento proporcional dos níveis plasmáticos da droga

20. Farmacocinética Não Linear • Não linear = a velocidade de eliminação é constante independentemente da quantidade de droga presente • Aumentos de dosagem aumentam a saturação dos locais de ligação e resulta em aumento/diminuição não-proporcionais dos níveis da droga

21. Cinética Michaelis-Menten • Segue uma cinética linear até as enzimas estarem saturadas • Enzimas responsáveis pelo metabolismo /eliminação tornam-se saturadas resultando em aumento não proporcional dos níveis da droga

22. Populações de Doentes Especiais • Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada  intervalo doses • Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de distribuição igual/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento  dosagem,  intervalo doses • Doentes com Fibrose Quística: metabolismo/ eliminação aumentado, volume de distribuição maior  dosagem,  intervalo doses

23. Farmacogenética • Ciência que avalia as variações geneticamente determinadas nos pacientes e o efeito resultante na farmacocinética e farmacodinâmica das drogas • Útil para identificar falências terapêuticas e toxicidade não-antecipada

24. Farmacodinâmica • Estudo dos processos bioquímicos e fisiológicos subjacentes à acção das drogas • Mecanismo de acção da droga • Interacção Droga - receptor • Eficácia • Perfil de segurança

25. Farmacodinâmica • “o que é que a droga faz ao organismo” • Nível celular • Geral

26. Farmacodinâmica Nível Celular

27. Acções da Droga • A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares • Iniciam reacções bioquímicas • Efeito farmacológico é devido a alteração de um processo fisiológico intrínseco e não a criação de um novo processo.

28. Receptores das Drogas • Proteínas ou glicoproteínas • Presentes na superfície celular, num organelo dentro da célula ou no citoplasma • Número finito de receptores numa dada célula • Respostas mediadas pelos receptores até um plateau (saturação de todos os receptores)

29. Receptores das Drogas • Acção ocorre quando a droga se liga ao receptor e a acção pode ser: • Canal iónico (aberto ou fechado) • Segundo mensageiro é activado • cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc. • Inicia uma série de reacções químicas • Normal função celular é fisicamente inibida • Função Celular é “ligada”

30. Receptores das Drogas • Afinidade • Refere-se à força de ligação entre a droga e o receptor • Numero de receptores ocupados está relacionado com o balanço entre a droga livre e ligada

31. Receptores das Drogas • Constante de Dissociação (KD) • Mede a afinidade da droga para um dado receptor • Definida como a concentração da droga necessária em solução para atingir 50% de ocupação dos seus receptores.

32. Receptores das Drogas • Agonista • Drogas que alteram a fisiologia de uma célula por ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares • Agonista Parcial • Uma droga que não produz o efeito máximo mesmo quando todos os receptores estão ocupados

33. Receptores das Drogas • Antagonistas • Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos agonistas • Antagonista Competitivo • Compete com um agonista para os receptores • Altas doses de um agonista podem geralmente sobrepor-se ao antagonista

34. Receptores das Drogas • Antagonista Não Competitivo • Liga-se a um local diferente do domínio de ligação do agonista • Induz uma mudança de conformação no receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação. • Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação

35. Receptores das Drogas • Antagonista Irreversível • Liga-se permanentemente ao local de ligação do receptor, portanto não consegue ser ultrapassado pelo agonista

36. Farmacodinâmica Definições

37. Definições • Eficácia • Grau de capacidade da droga produzir a resposta desejada • Potência • Quantidade da droga necessária para produzir 50% da resposta máxima que a droga é capaz de induzir • Usado para comparar compostos dentro das mesmas classes de drogas

38. Definições • Concentração Efectiva 50% (ED50) • Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos • Dose Letal 50% (LD50) • Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos

39. Definições • Índice Terapêutico • Medida de segurança de uma droga • Calculado: LD50/ED50 • Margem de Segurança • Margem entre as doses terapêutica e letal de uma droga

40. Relação Dose-Resposta • As respostas induzidas pelas drogas não são fenómenos “ tudo ou nada” • Aumento da dose pode: • Aumentar a resposta terapêutica • Aumentar o risco de toxicidade

41. Prática Clínica O que devemos considerar quando prescrevemos drogas a um lactente ou uma criança doente???

42. Prática Clínica • Seleccionar a droga adequada à indicação clínica • Seleccionar a dose adequada • Considerar os processos fisiopatológicos nos doentes, tal como insuficiência hepática ou renal • Considerar alterações de desenvolvimento e maturação dos órgãos / sistemas e o subsequente efeito na PK e PD.

43. Prática Clínica • Seleccionar formulações e vias de administração apropriadas • Determinar antecipadamente a duração da terapêutica • Monitorizar eficácia e toxicidade • Farmacogenética • Terá um papel importante no futuro

44. Prática Clínica • Outros factores • Interacção Droga-droga • Alteração da absorção • Inibição do metabolismo • Facilitação do metabolismo • Competição para ligação a proteínas • Alteração da excreção

45. Prática Clínica • Outros factores (continuação) • Interacção Droga-Alimentos • Alimentação nasogástrica ou nasojejunal • Contínua vs. intermitente • Local de absorção óptima da droga no aparelho GI deve ser considerada

46. Efeito da Doença na disponibilidade da droga • Absorção • Drogas administradas via PO/NG podem ter absorção alterada devido a: • Alterações do pH • Edema da mucosa GI • Esvaziamento gástrico atrasado ou acelerado • Alterações no fluxo de sangue • Presença de ileus • Co-administração com fórmulas (ex. Fenitoína)

47. Efeito da Doença na disponibilidade da droga • Distribuição da Droga pode ser afectada: • Alteração da perfusão de órgão devido a alterações hemodinâmicas • Pode afectar a entrega ao local de acção, local de metabolismo e local de eliminação • Inflamação e alterações na permeabilidade capilar pode aumentar a entrega da droga a um local • Hipoxemia afectando a função de órgão • Alteração da função hepática e metabolismo da droga

48. Efeito da Doença na disponibilidade da droga • Alterações na síntese proteica • Se os níveis séricos da albumina e outras proteínas são baixos, existe alteração do Vd da fracção livre das drogas que tipicamente têm uma forte ligação às proteínas e consequentemente aumenta a concentração livre da droga • Défice de substratos • Esgotamento das reservas • Stress Metabólico

49. Efeito da Doença na PD • Up regulation dos receptores • Down regulation dos receptores • Diminuição do número de receptores da droga • Alteração da produção endógena de uma substância pode afectar os receptores

50. Efeito da Doença na PD • Alterada resposta devido a: • Estado Ácido-base • Desequilíbrios Electrolíticos • Alteração do volume intravascular • Tolerância