600 likes | 847 Views
Léčiva ovlivňující krev a kardiovaskulární systém. Martin Votava. 1. Diuretika. Inhibitory karboanhydrázy thiazidy diuretika Henleovy kličky kalium šetřící diuretika kombinace thiazidů s kalium-šetřícími diuretiky. Acetazolamid. Osmotická diuretika. Furosemid. Thiazidy.
E N D
Léčiva ovlivňující krev a kardiovaskulární systém Martin Votava
1. Diuretika • Inhibitory karboanhydrázy • thiazidy • diuretika Henleovy kličky • kalium šetřící diuretika • kombinace thiazidů s kalium-šetřícími diuretiky
Acetazolamid Osmotická diuretika Furosemid Thiazidy Antagonisté aldosteronu Antagonisté ADH Fukční členění nefronu
Acetazolamid • inhibitor aktivity karboanhydrázy • ztráty bikarbonátů močí • inhibice tvorby bikarbonátů v proxim. tubulu • hyperchloremická metabolická acidóza - • indikace - léčba glaukomu, inhibice karboanhydrázy corporis cilliaris
Acetazolamid - nežádoucí účinky • Hyperchloremická metabolická acidóza • fosfaturie a hyperkalciurie - nebezpečí nefrolithiázy • zvýšené ztráty kalia - deplece kalia v buňkách • alkalizace moči, snížení exkrece NH4 - kontraindikace pro jaterní encefalopatii
Diuretika Henleovy kličky • furosemid • kyselina ethakrynová • muzolimin • etozilin
Indikace diuretik Henleovy kličky • plicní edém a ostatní edémové stavy (ascites apod.) - do tubulárního systému se dostává jak glomerulární filtrací, tak tubulární sekrecí (šokové stavy - AIM apod.) • akutní renální selhávání - i při clearance kreatininu 10 ml/min • akutní hyperkalcémie (provázející ovískový karcinom apod.) • hyperkalémie • -
Diuretika Henleovy kličky • 1. Účinky renální (do 30 min po i.v. podání, ale krátkodobě - furosemid 2-3 hod) • a) inhibice transportního mechanizmu pro reuptake Na+/K+/2Cl- • b) snížení kladného potenciálu v lumen tubulu • c) snížení reabsorbce dvojmocných kationtů, rezultující v hypokalcémii a hypomagnezémii
Diuretika Henleovy kličky • 2. Účinky extrarenální (pomalejší nástup -14 dnů - 1 měsíc) • vazodilatace převážně kapacitního (venózního) řečiště • snížení preloadu a plnícího tlaku v pravé, později i v levé komoře, zejména u selhávajícího srdce • snížení kongesce plic
Diuretika Henleovy kličky - nežádoucí účinky • - hypokalémie - hypokalemická metabolická alkalóza • - hypomagnezémie • - hypokalcémie • - ototoxicita • - hyperurikémie • - alergické reakce - eozinofilie
Kontraindikace kličkových diuretik • - elektrolytový rozvrat (hyponatremie, hypokalémie, hypocholremická alkalóza, hypotenze) • - jaterní selhání s prekomatózními stavy (nebezpečí prohloubení hypokalémie) • - přecitlivělost na furosemid a na sulfonamidy
Thiazidy • hydrochlothiazid • clopamid • chlorthalidon • indapamid • všechna se vylučují do tubulu aktivním transportním mechanizmem v proximálním tubulu
Thiazidová diuretika • 1. Účinky renální • inhibice reabsorpce NaCl v buňkách distálního tubulu do vas efferens • zvýšená reabsorpce Ca2+ • hypokalémie (hypokalemická metabolická alkalóza) • hyperurikémie
Thiazidová diuretika • 2. Účinky extrarenální • snížený preload a následně i afterload, po 2-3 tý klesá i cévní rezistence • snížená glukózová tolerance • hypertriacylglycerolémie (viz. thiazidová diuretika a perorální antidiabetika - deriváty sulfonylurey) • alergické reakce • parestézie, únava
Kalium šetřící diuretika • spironolakton • trimateren • amilorid
Kalium šetřící diuretika • inhibice účinku aldosteronu, která se projevuje jako: • snížená reabsorpce Na+ ve sběracím kanálku ledvin • snížená sekrece (exkrece) K+ do lumen sběracího kanálku ledvin
Kalium šetřící diuretika - indikace • sekundární hyperaldosteronismus - tj. nadměrné hromadění Na+ a tekutiny extravaskulárně, deplece intravaskulární tekutiny • srdeční selhání, jaterní cirhóza, nefrotický syndrom • kontinuální přívod Na+ do nefronu má za následek prohloubení ztrát K+
Kalium šetřící diuretika - indikace • proto se v takových stavech přistupuje: • a) k neslané dietě a k perorání suplementaci K+ • b) k neslané dietě a podání K+ šetřících diuretik v monoterapii, častěji však ke kombinaci K+ šetřících diuretik s thiazidy nebo kličkovými diuretiky • nikdy se však nesmí kombinovat suplementace K+ a kalium šetřící diuretika v monoterapii - nebezpečí navození fatální hyperkalémie
Kalium šetřící diuretika - nežádoucí účinky • hyperkalémie, zejména při současném podání léků s antialdosterovým mechanizmem působení - betablokátory, ACE inhibitory • hyperchloremická metabolická acidóza • gynekomastie po spironolaktonu
Diuretika zvyšující exkreci vody • manitol 10-20% roztok • proximální tubulus, descendentní raménko Henleovy kličky - volná prostupnost pro vodu • osmoticky aktivní látky vedou k diuréze • tam, kde je prvořadá exkrece vody, ne Na+, např. hemolýza a hrozící akutní renální selhání, snížení intrakraniálního tlaku, nitroočního tlaku
Manitol - nežádoucí účinky • rychlá distribuce extravaskulárně ale a eintracelulárně - cukr • extrakce tekutiny z intracelulárního prostoru • hyponátremie a expanze intravaskulárního a extravaskulárního objemu • komplikace - bolesti hlavy, nauzea, zvracení, při srdečním selhání i manifestace plicního edému • nadměrné dávky - dehydratace, ztráty vody a hypernátremie
2. PŘÍMÁ VAZODILATANCIA přímá (nepřímá (blokátory Ca2+ kanálu))
Nitráty • organické sloučeniny obsahující skupinu -ONO2 • Oxid dusnatý prostřednictvím cGMP vyvolává vazodilataci • glycerol trinitrátu • isosorbid dinitrát • isosorbid mononitrat • molsidomin • nitroprussid sodný
Indikace • terapie a profylaxe ischémie myokardu (stabilizovaná i nestabilní angina pectoris, variantní angina, němá ischémie myokardu, infarkt myokardu) • podpůrná terapie levostranné srdeční nedostatečnosti (zejména u akutního plicního edému)
Dávkování • Vznik tolerance – tzv. tachyfylaxe • Prevencí tolerance asymetrické dávkování, tj. podání nitrátu v době nejčastějšího výskytu obtíží a naopak vynechání jeho aplikace na 8-10 hodin (tzv. nitrate-low interval) v době nižšího výskytu ischemických atak. Vyžaduje-li to klinický stav nemocného, lze při výskytu večerních nebo nočních záchvatů anginy pectoris podat večer molsidomin v dávce 4-8 mg.
Látky vstupující do buněk hladkých svalů a způsobující vazodilataci - přímá vazodilatancia vedoucí k poklesu periferní cévní rezistence. Kompenzačním mechanizmem- aktivací sympatiku, se současně zvyšuje TF a MV. Zvýšená plazmatická aktivita reninu může vést k retenci sodíku. Přímá vazodilatancia: působení na arterie, vény dihydralazin A > >V minoxidil A > >V diazoxid A > V PGE1 PGE2 A > >V
Indikace: nepatří mezi základní antihypertenziva. Používají se do kombinací u rezistentních forem hypertenze nebo při hypertenzní krizi.
H y d r a l a z i n y hydralazin, dihydralazin krátký T1/2, acetylace (pomalí acetylátoři-lupus erythem.) podání parenterální i per os aktivace sympatiku-tachykardie endralazin podobný účinek, nepodléhá acetylaci NU:tachykardie, palpitace, anginózní záchvaty bolesti hlavy lupus ery (u 5-10% nemocných) kind: alergie, ICHS
Minoxidil silné vasodilatans per os NU: hirsutismus, retence tekutin, tachykardie Nitroprussid sodný i.v. nejúčinnější vasodilatans, účinek rychle nastupuje a mizí. Podává se inf.pumpou za stálé kontroly TK. Používán pouze ke zvládnutí akutních stavů Diazoxid i.v., aplikace rychlá pro silnou vazbu na plazmatické bílkoviny
Hemostáza • 1.vazokonstrikce cév • 2.adheze a agregace krevních destiček (primární trombus) • 3.aktivace kaskády koagulačních faktorů (sekundární trombus) • 4.aktivace enzymů rozpouštějících fibrin (fibrinolýza)
PORUCHY SRÁŽENÍ KRVE • Antikoagulancia - srážlivost krve • Fibrinolytika - rozpouští trombus • Antiagregancia - proti destičkové agregaci • Hemostatika - lokální vazokonstrikce • Antifibrinolytika - tlumí zvýš. fibrinolýzu.
Monitorování koagulace • In vitro testy. • 1. Vnitřní koagulační cesta - komponenty obsažené v plazmě - aPTT • 2. Zevní koagulační cesta - účast tkáňových komponent - Protrombinový čas (Quickův test), INR
1. ANTIKOAGULANCIA • 1. přímá - Heparin X Protamin sulfát, Antitrombin III., Nízkomolekulární heparin. , Heparinoidy - lokální aplikace • 2. nepřímá - Warfarin X Vit K, Pelentan • Indikace: • terapie a prevence hlubokých žilních tromboz a komplikací, prevence embolií.
Heparin Kinetika: není absorbován z GIT, i.v. (účinek nastupuje okamžitě) nebo s.c.(úč. za 1-2 h), max. 3 h, úč. přetrvává 12-18 hod. t1/2 = 40-90 min eliminace vazbou na makrofágy a endotel + ledvinami, neprostupuje placentou, ani do mléka Monitoring: APTT 2-4krát prodloužen NÚ: krvácení = protamin sulfát i.v. (s heparinem tvoří inaktivní komplex), dávka: na 100 IU heparinu v těle /1 mg PS i.v. trombocytopenie - přechodná i závažná (tvorba protilátek IgM , IgG proti komplexu heparin+ dest.f 4), Protilátky se váží na receptory destiček agregace, paradoxní tromboembolismus mortalita 30%. osteoporóza (terapie > 6 měsíců)
Heparin • Antikoagulancia in vivo i in vitro heparin • nefrakcionovaný (UF) MW 5 000- 40 000 d • nízkomolekulární (LMWH) MW- < 5 000 d • heparin - vgranulech mastocytů, extahován z hovězích plic a střevní sliznice vepřů, standardizován biologicky, udáván v IU. • FD: váže se na AT III a potencuje jeho inhibiční účinky na • trombin (f.IIa) af.Xa • inhibuje agregaci destiček
Heparin Podání i.v. inj. intermitentně nebo kontinuální infúzí. Dávkování: iniciální dávka, dávky udržovací dle APTT. na př. nemocnému s proximální hlubokou žilní trombózou se podá 5000 IU i.v. (dávka nárazová). Pokračuje se kontinuální infúzí rychlostí 20-25 IU/kg/hod.
Nízkomolekulární heparin • FD: blokáda f Xa, ( z endotelií vyplavují inhibitor tkáňového faktoru -TFPI- a tkáňový inhibitor plazminogenu - tPA). • FK: s.c. podání, delší t1/2 (podání 1-2krát/den) • účinek predikován dávkou /kg hmotnosti - není třeba • monitorovat (ev. stanovení f Xa, není běžně dostupné) • NÚ: • krvácení (protamin sulfát 6 mg/0.6 ml nadroparinu) • trombocytopeniemenší nebezpečí
Nízkomolekulární heparin Generický název: antiXa/IIa t 1/2 (hod) Dalteparin 2 : 1 119-139 sodium Nadroparin 3,2 : 1 132-162 calcium Enoxaparin 2,7 : 1 129-180 sodium Tinzaparin 1,9 : 1 111 sodium
Nízkomolekulární heparin • Indikace: • profylaxe a terapie tromboembolické nemoci, terapie hluboké žilní trombózy (včetně gravidních žen) náhrada kyčelního kloubu, nestabilní angina pectoris. • Výhody: • 1-2 dávky denně (t1/2), vyšší biol. dostupnost (nižší vazba na bílk) • dávkování /kg hmotnosti (účinek snáze predikován) • bez monitorace (kromě dětí s renální nedostatečností, (hodnota anti Xa se má pohybovat mezi 0,5-1,1 U/ml).
Hirudin je účinný a selektivní inhibitor trombinu, přirozeně se vyskytující v přírodě- - Hirudo medicinalis dostupný v rekombinantní formě – lepirudin (Refludan) HMR účinek není závislý na ATIII monitorování APTT, antidotum není dostupné
ANTIKOAGULANCIA B.Nepřímá - Warfarin (antidotum Vit K), Pelentan
Nepřímá antikoagulancia • Perorálně, antagonisté Vitamin K (epoxid-reduktáza) - f. VII, IX, X, II • dikumarol - Etylbiskumacetát (Pelentan) • monokumarin - Warfarin , 1xd
Nepřímá antikoagulancia- warfarin FD : začátek účinku závisí na: absorpci na dostupnosti f. závislých na vit K : t 1/2 f VII- 6 h f IX, X, II ...24, 40 a 60 h FK : podání per os, dobrá absorpce, silná vazba na plasm. Bk. Cmax za 1 h max účinek za 48 h, trvá 4-5 dní) biodegradace: CYP 450 prochází placentární bariérou - první trimestr těhotenství! riziko před porodem a během porodu, neprochází do mléka
Interakce p.o. antikoagulancií • protrombinový čas - INR, 2-3 • Faktory ovlivňující účinek warfarinu: • snížením tvorby koagul f. - jaterní onemocnění • inhibice biodegradace: blokádou CYP P450: (amiodaron. kotrimoxazol) • kompetice o vazbu na plasm. bílkoviny: NSAID • snížením tvorby vit K: širokospektrá ATB • protidest. látky (aspirin) • příjem vit K (včetně potravy-brokolice), • induktory CYP450 (karbamazepin)
Trombolytika - FIBRINOLYTIKA • Degradace fibrinu, aktivace plazminogenu na plazmin • Indikace - Aku IM, Hluboká žilní tromboza, masivní plicní embolie, arteriální trombozy, KPR. • vždy navazuje antikoagulační léčba - heparinem. • NÚ - krvácení, alergie, anafylaxe • KI - po operacích, krvácení, poruchy jater a ledvin, HT, koagulopatie, DM-retinopatie