1 / 64

GONADOTROPİNLE OVÜLASYON İNDÜKSİYONU

GONADOTROPİNLE OVÜLASYON İNDÜKSİYONU. Prof Dr A. Başar Tekin. Ovülasyon indüksiyon amacı. Anovülasyonlu olgu Tek folikül ile gebelik eldesi. Yaşın önemi. Oosit kalitesi azalır Gonadotropinlere folikül yanıtı azalır Implantasyon oranı azalır Spontan abortus oranı artar.

harris
Download Presentation

GONADOTROPİNLE OVÜLASYON İNDÜKSİYONU

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. GONADOTROPİNLE OVÜLASYON İNDÜKSİYONU Prof Dr A. Başar Tekin

  2. Ovülasyon indüksiyon amacı • Anovülasyonlu olgu • Tek folikül ile gebelik eldesi

  3. Yaşın önemi • Oosit kalitesi azalır • Gonadotropinlere folikül yanıtı azalır • Implantasyon oranı azalır • Spontan abortus oranı artar

  4. Primordial foliküller • Doğumda ~ 700,000 • Menarşta ~ 300,000 • Fertil çağda (ör:37 yaşta) ~ 25,000 • Perimenopozda ~ 1,000 • Tüm üreme çağında ~ 400 ovülasyon

  5. GERM HÜCRE SAYISINDAKİ DEĞİŞİM

  6. Yaşa bağlı siklus başına gebelik beklentisi Pregnancy Rates % Cycle number

  7. Over yanıtı – dinamik testler (EFORT: Fanchin et al, Hum Reprod, 1994, 9; 1607-1611) (Lupron screening: Padilla et al, Fertil Steril, 1991, 56; 79-83) (Triptorelin testi: Cedrin-Dunerin et al, Hum Reprod, 1995, 10; 2904-8)

  8. Over yanıtı – statik testler • 3. gün testleri • FSH • LH • E2 • İnhibin B ? • Antimüllerian Hormon • Overin USG değerlendirmeleri • Over hacmi ? • AFC (folikül sayımı)

  9. İNHİBİN-B Granuloza - teka kaynaklıdır. FSH salgılanmasını inhibe eder. FSH ile ters orantılıdır. Seviyesi mid-folliküler faza kadar çok az artar, daha sonra çok az düşer. İnhibin B seviyeleri > 45 pg/ml ise yanıt iyi. Güvenli değildir !!. Seifer DB, Lambert Messerlian G, Hogan JW, Gardiner AC, Blazar AS, Berk CA. FertilSteril1997;67:110–4.

  10. Anti-MÜLLERİEN HORMON • AMH az ise FSH’ya yüksek yanıt. • AMH, FSH’ya olan duyarlılığı azaltarak follikül seçimini sağlamaktadır. • AMH düşük ise over rezervi kötü . • Siklus içinde ciddi değişimi yok.

  11. USG Parametreleri • Antral Follikül Sayısı (AFC) • Over Volümü • Ovaryen Folliküler Kan Akımının Ölçümü (Doppler)

  12. ANTRAL FOLİKÜL “GRADING” Grade I AFS 1-4 folikül ; nonfolliküler Grade II AFS 5-6 folikül Grade III AFS 7-10 folikül Grade IV AFS 10(+) folikül ve PKO Her overdeki follikül sayısına göre:

  13. OVER VOLÜMÜ Over Volümü: D1x D2 x D3 x 0.6 cm3 (elipsoid yapılanma) • Premenarş: 2-3 cm3 • Reprodüktif Dönem: 7-9 cm3 • Menopoz: 4-5 cm3 • PKO: > 10 cm3 Over volümü azalmış ise AFC azalmaktadır.

  14. DSÖ sınıflaması • Grup 1: Hipogonadotropik hipogonadizm • FSH, LH <5 mIU/ml, E2 <40 mg/dL • Grup 2: Normogonadotropik anovulasyon • Grup 3: Hipergonadotropik anovulasyon • FSH> 20 mIU/ml

  15. Tedaviye Hastanın Cevabı • Normal cevap verecek hastalar • D3 E2 seviyesi <80 pg/ml • FSH seviyesi <10 mIU/ml • Over başına antral follikül sayısı 5-10 • Zayıf cevap verecek hastalar • D3 E2 seviyesi >80 pg/ml • FSH seviyesi >10 mIU/ml • Toplam antral follikül sayısı <5 • Aşırı cevap verecekler: PCOS

  16. GONADOTROPİNLER • İlk olarak 1958 de pituiter bez FSH ekstraktları, • 1962 de üriner ekstraktlar tariflendi. • 1970’lerde saflaştırılmış insan idrar FSH ı (u-hFSH) %95 ten fazla oranda saf FSH • rekombinan DNA teknolojisiyle saf insan FSH ı follitropin alfa [Gonal –F(serono)] ve follitropin beta [Puregon (Organon)]üretildi. R-hFSH %99 saf FSH

  17. Gonadotropinler ile monofoliküler gelişim • Oldukça zor bir uygulamadır. • Fizyolojik dozlar, her bireyde, her siklusda farklıdır, önceden belirlenemez. • Birden fazla folikül gelişimi, prematür LH salınımı, yetersiz gelişim olasılıkları vardır.

  18. Gonadotropin • Doğal FSH, HMG (FSH ve LH etkilidir), rFSH aynı etkidedir: FSH reseptörüne yapışarak folikülün gelişmesini, büyümesini sağlar. • LH gelişmekte olan folikülde etkindir. olgunlaşma, ovülasyon ve korpus luteumu destekler (hCG gibi)

  19. FSH ne yapar? FSH granülosa hücrelerinde etkilidir • Adenil siklaz aktivasyonu ile (teka hücrelerinde) AndrojenÖstradiol olur • Granülosa hücrelerinde proliferasyonla folikül gelişir • LH reseptörü artar • Progesteron sentezine uygun steroidogenez hazırlığı başlatılır

  20. FSH tüm foliküllere etkili mi? • FSH overde mitoz ile artmış primordial foliküllere etkili olur • FSH ile folikül büyümesi olur • Folikül çapı 10 mm’yi aştığında FSH yanında, LH’da etkili olur, matürasyon başlar. • FSH ve LH ile 10mm< çaplı foliküllerde östrojen (granüloza) üretimi hızla artar

  21. LH etkisi • LH foliküllerden östrojen salımını arttırır • Artan östrojen kritik bir seviyede LH pikine neden olur • Büyüyen foliküldecAMP sentezlenmesi ve matürasyona (lüteinizasyona) yol açar (ovülasyon) • Luteal fazda korpusluteumdanprogesteronsalımını destekler • Adenilsiklaz’ı uyararak cAMPüretümünü böylelikle androjen üretimini sağlar.

  22. LH’a yanıt dönemi Normal folikülogenez 10mm 4mm 8mm Foliküler gelişimde arrest Artmış insülin ve/veya LH etkisi ?? PCO LH’a yanıt dönemi

  23. PCO’da yaklaşım • PCO stimülasyona çok duyarlıdır • Düşük doz gonadotropin gerekir • LH etkisi daha önce başlar, preantral foliküller daha erken etkilenir

  24. LH olmazsa ne olur? • Trigger olarak LH etkisi olmazsa ovülasyon olmaz ! • Yeterli gelişmiş Graaf folükülünde • Luteinizasyon • Folikül rüptürü • Korpus luteum oluşumu için LH şarttır. • LH proliferasyon fazında 0.5-1 mIU/ml kadar olması yeterlidir • LH etkisi için (hCG, rLH, GnRH gibi) alternatifler kullanılabilir

  25. OI’de gereken minimum LH • Foliküler fazda gereken LH 75 IU/g “European Recombinant Human LH Study Group” • Bu sınır, • foliküler steroidogenez ve • hCG uyarısına luteinizasyon verebilecek sınırdır.

  26. LH plays a pivotal role in the final stages of follicular maturation

  27. Siklus başına gebelik oranı Human Reproduction Vol.18, No.2 pp. 305±313, 2003

  28. hMG vs u-FSH (14 RCT) PR /siklus (OR 0.89; 95% CI 0.53-1.49), Çoğul gebelik oranı (OR 0.62; 95% CI 0.11-3.58), Abortus oranı (OR 0.85; 95% CI 0.24-2.95), Ovulasyon oranı/siklus (OR 0.75; 95% CI 0.52 -1.07) OHSS/siklus (OR 0.85; 95% CI 0.40-1.81) açısından anlamlı farklılık yoktur. Nugent D,2000.

  29. u-FSH vs rFSH (6RCT) CC- rezistan PCOS olgularında; PR (OR 0.95; 95% CI 0.64-1.41), Abortus oranı (OR 1.26; 95% CI 0.59-2.70) Çoğul gebelik oranı (OR 0.44; 95% CI 0.16- 1.21) Ovulasyon oranı (OR 1.19; 95% CI 0.78- 1.80) açısından anlamlı farklılık yoktur; Bayram N,2001;van Wely M 2003.

  30. FSH vs HMGoosit sayısı

  31. FSH vs HMGgonadotropinmiktarı

  32. FSH vs HMG Gebelik oranı

  33. Başlangıç FSH / HMG dozu • Over rezervinin önemi vardır • Rezerv testleri her zaman tam bilgi vermez • Yaş, over büyüklüğü • Preantral folikül dağılımı, sayısı, inhibin, AMH • CCCT, GAST, 3.gün FSH ve E2 değeri.. • Over hacmi • Önceki sikluslarda gereken Gntr dozu

  34. Folikülometri-Endometrium • 6. gün E2 değeri, (2. Güne göre) • 2 misli  doz yeterlidir • Az ise %50 doz arttırılır, 3 gün sonra tekrar bakılır • Çok ise, doz azaltılır, 2-3 gün sonra tekrar bakılır • 2 gün sonra folikülometri • Endometrium bu dönemde hızla kalınlaşır, hipoekojendir (triple line)

  35. Folikülometri-Endometrium • 16-18 mm çapa kadar 1-2 mm/gün folikül büyümesi beklenir • 18 mm’den sonra 3-4mm/gün hıza ulaşır. • Endometrium kalınlaşması yavaşlar, ekojenitesi azalır (tip I hale gelir) • 16mm ve üstünde folikül başına kan östrojeni 250-400 pg/ml düzeyine kadar yükselir.

  36. Yeterli gelişim: LH uygulama zamanı • Monofoliküler gelişimde 18-20 mm çap uygundur • Endometrimun 8mm ve üstünde olması gereklidir   yeterli östrojen etkinliği • Endometrium <6mm ise gebelik beklenmemelidir • Foliküler fazdaki süre 11-18 gün sınırlarında olması istenir (sürenin uzaması gebelik oluşmasını engellemez)

  37. Yeterli gelişim: LH uygulama zamanı • Monofoliküler gelişimde 18-20 mm çap • Endometrimun 8mm ve üstünde • Endometrium 8-10 mm ve tip I özellikte  yeterli östrojen etkinliği • Endometrium <6mm ise gebelik beklenmemelidir • Servikal musu (Spin Barkeit, Ferning..)

  38. Prematür LH • Östrojenin kritik seviyeye gelmesi ile prematür LH salımı nedenli folikülogenezde arrest olur (Prematür LH) • LH kısa süreli, ancak çok hızla yükselir ve hızla azalır. Kanda LH izlemi zordur. • Endojen FSH-LH baskılanması için: • GnRH agonist (kısa-ultra kısa-uzun protokol..) • GnRH antagonist kullanımı gerekir

  39. Preovülasyonda:Progesteron mu? LH mı? • LH artışı ile luteinizasyon oluşur=>Progesteron yükselir • Progesteron 1,5 - 2 ng/ml’yi aşarsa, LH pikinden şüphelenilir • Prematür LH oluşan olgularda sonraki sikluslarda GnRH antagonisti yada analogu uygulamalarına geçilebilir.

  40. GnRH-antagonist -Avantajlar • Flare-up etki yok • Hemen etki (FSH ve LH) • Süpresyon etkisi doz bağımlı • Östrojen eksikliği semptomları yok • Daha kısa tedavi süresi • Daha az gonadotropin kullanımı • Deri altı uygulama • Ovulasyontetiklemesi için agonistler kullanılabilir • Daha az OHSS • Daha az maliyet

  41. GnRH ANTAGONİST İki İlaçİki protokol Ganirelix Multiple doz Orgalutron (Organon) Lübeck Cetrorelix Cetrotide (Serono) Tek doz Fransız } {

  42. GnRH-antagonist kullanımı • Tek doz kullanımı: • indüksiyonun 6.günde tek doz • Mülti doz kullanım: • İndüksiyonu 6. gününde başlanarak günde 1 kez • En büyük folikül 14 mm’yi bulunca günde 1 başlanır Her iki uygulamada da trigger günü son doz uygulanır

  43. GnRH agonisti kullanımı • Kısa protokolla siklusun 3. günü Gonadotropinle GnRH agonisti birlikte başlanır (Flare-up etkisi) • Uzun (Luteal) kullanımda önceki siklus 21. gün GnRHa başlanır => amaç prematür LH’dan korunmaktır • Gonadotropin siklusunda GnRH antagonisti kullanılabilir

  44. Antagonist(Beklenen Avantajlar) • Flare-up etki yok • Hemen etki (FSH ve LH) • Supresyon etkisi doz bağımlı • Östrojen eksikliği semptomları yok • Daha kısa tedavi süresi • Daha az gonadotropin kullanımı • Deri altı uygulama • Antagonist siklüslerindeovulasyon tetiklemesi için agonistler kullanılabilir • Daha az OHSS • Daha az maliyet

  45. OHSS riski !! • LH (yada hCG) uygulaması planlanan günde • E2>2000 pg/ml ise • 18mm üstünde 3< folikül varsa • 14mm üstünde 5< folikül varsa • 7-8 mm üstünde 10< folikül varsa OHSS açısından risk artmaktadır. • Gebelik oluşursa OHSS süre/şiddeti fazladır

  46. OHSS riskinde agonist vs antagonist

  47. Trigger olarak hCG vs LH (GnRHa) Gonen et al., 1990

  48. Gonadotropinle yaygın kullanılan protokollar • Konvansional • Step-up • Low doz step-up • Step down • Sequential • …

  49. Protokollar Kronikdüşük doz step up 150 IU 112.5 IU hCG 75 IU 75 IU Gün 7 14 21 28 Step down 150 IU 112.5 IU hCG 75 IU Foll.  10 mm Sequential ½ 150 IU 112.5 IU 75 IU 75 IU hCG 6 12 Foll.  14 mm

More Related