Devant quelles thromboses veineuses demander un dosage de l ’homocystéine ?

1. Devant quelles thromboses veineuses demander un dosage de l ’homocystéine ? Bruno Tribout1,2, Estelle Cadet 2, Jacques Rochette2 1Médecine Vasculaire, 2Génétique moléculaire CHU AMIENS

2. Homocystinuries Thrombo-embolies Histoire naturelle Etude multicentrique Yap 2001 n=158 patients traités suivi moyen= 18 ans 17 évènements TE / 2822 patients-années 0,6 % patient-année Contôle historique Mudd 1985, Mudd 1995 n=629 patients non traités 4 % patient-année Réduction Risque Absolu : 3,4 % NPT :30 nombre de patients à traiter pendant 1 an pour éviter un événement TE Yap S Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:2080-2085

3. groupes à risque d’Homocystinurie • thrombophilie artérielle et/ou veineuse • artériosclérose précoce • grande myopie • ectopie ou luxation du cristallin • syndrome marfanoïde • ostéoporose avec déformations osseuses • retard psychomoteur • convulsions • troubles psychiatriques Dosage d’homocystéine totale plasmatique

4. Thrombose veineuse révélatrice d’ Homocystinurie Hyperhomocysténémie sévère par déficit en Cystathionine -synthase : mutation 833T C homozygote Thrombophilie familiale : 3 soeurs thromboembolie veineuse : âge au 1er épisode = 21 à 23 ans Hyperhomocystéinémie sévère = 180 à 250 µmol/l sensible à la vitamine B6 500 mg/j = 14 à 18 µmol/l Phénotype classique homocystinurie : absent absence d’ostéoporose (ostéodensitométrie) ou d’anomalies squelettiques absence luxation cristallin ou autres problème visuels statut mental normal Gaustadnes M Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1392-1395

5. Types de thrombo-embolie veineuse  HyperHcys • TEV précoce, juvénile D’Angelo 00 : < 40 ans Falcon 94 ; < 45 ans Fermo 95 • Histoire familiale de TEV Falcon 94, Fermo 95, Quéré 98 mais faible rentabilité du dépistage familial Martinelli 02 • Age > 50 ans, femme den Heijer 96 • 1er épisode de TEVpopulation généraleden Heijer 96, Cattaneo 96, Cattaneo 01 • TEV récidivante Fermo 95, den Heijer 95, Hainaut 02, Keijzer 02 • TEV idiopathique : absence de facteurs déclenchants ou favorisants Ridker 97, Gemmati 99, Ray 01, Hainaut 02 • TEV idiopathique récidivante Eichinger 98 • TV de site inhabituelFermo 95 • Interactions avec autres thrombophilies : V Leiden : oui : Ridker 97, Keijzer 02 II G20210 A : non : Keijzer 02

6. TVP membres supérieurs et HyperHcys Enquête cas-témoin HyperHcys TVP Mb Inf (n= 121) 14 % TVP Mb Sup (n= 36) 6% NS Contrôles (n=108) 7% Martinelli I Ann Intern Med 1997;126:707-711

7. Thromboses d’abord vasculaire en hémodialyse et HyperHcys Analyse prospective de cohorte : suivi moyen 13 mois 84 hémodialysés aux USA FAV ou prothèse en PTFE Supplémentation systématique : Folate 1mg, VitB12 12 µg, VitB6 10mg avec thrombose : 47 patients Hcys = 26,1 µmol/l 55 thromboses  60% thromboses/patient-année p = 0,016 sans thrombose : 37 patients Hcys = 20,9 µmol/l Augmentation RR* (1µmol/l) = 4% [1 - 6%] RR ajusté* : type abord, ATCD thrombose abord, ATCD cardio-vasculaire âge, sexe, diabète, tabac, HTA, dyslipidémie temps en dialyse, statut nutritionnel, épuration urée, créatinine, albumine Shemin D J Am Soc Nephrol 1999;10:1095-1099

8. Thromboses de veines sus-hépatiques (Budd-Chiari)et HyperHcys Enquête cas-témoin en Chine Cas Contrôles OR HyperHcys 20,1 µmol/l 15,8 µmol/l HyperHcys > 19,5 µmol/l  15/41 (36,6%) 14/80 (17,5%) 2,7 [1,2 - 6,3] > 15,0 µmol/l  Li XM Am J Hematol 2002;71:11-14

9. Occlusions veineuses rétiniennes et HyperHcys Enquêtes cas-témoins Cas Contrôles OR hyperHcys Vine (00a, 00b) 11,6 µmol/l 9,5 µmol/l > P95 16/74 (21,6%) 3/74 (4,0%) 6,5 [1,8 - 23,5] Cahill (00, 01) 13,0 µmol/l 10,7 µmol/l  12 µmol/l 31/61 (50,8%) 22/87 (25,2%) 3,3* [1,6 - 7,1] 0R ajusté* : cholestérol, diabète, HTA, tabac, glaucome Marcucci (01) 100 100 11 [3,6 - 36,2] analyse multivariée : hyperhcys, PAI1, HTA, cholestérol analyse univariée : RPCA-facteur V Leiden, Lp(a) Weger (02a,02b) 11,4 µmol/l 9,9 µmol/l 1 µmol/l Hcys 84 84 1,2 [1,1 - 1,3] > P95 (14,8 µmol/l) 16/78 (20,5%) 3/78 (3,8%) 5,3 [1,3 - 21,1]

10. Thromboses veineuses en pédiatrie  HyperHcys Enquête cas-témoin Cas n= 141 Contrôles n= 345 Homocystéine n= 60 n= 80 7 µmol/l 5,5 µmol/l HyperHcys  P95 (8,3 µmol/l) 40% 2,5% OR = 22 [2,6 - 183] Koch HG Eur J Pediatr 1999;158 Suppl3:S113-S116

11. Pathologies associées à HyperHcys  risque TV (1) • Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin MICI enquêtes cas-témoins : HyperHcys  corrélations folate, VitB6, VitB12 Cattaneo 98, Koutroubakis 00, Oldenburg 00, Romagnuolo 01 Absence d’association avec ATCD Thromboses veineuses ou artérielles Oldenburg 01 • Syndrome du grêle court Hyperhcys  carence en Vit B12 HyperHcys : association avec TV sur cathéters centraux Compher 01

12. Pathologies associées à HyperHcys  risque TV (2) • Maladie de Behçet HyperHcys Aksu 01, Er 02 association avec ATCD thromboses veineuses Oldenburg 01

13. HyperHcys et complications de la grossesse • Fausses couches répétées • Pré-éclampsie • hématome rétroplacenaire • mort fœtale in utero • retard de croissance intra-utérin • défauts de la crète neurale : spina bifida • thrombo-embolie veineuse Aubard Y Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;93:157-165

14. Types de thrombo-embolie veineuse  HyperHcys • TEV précoce, juvénile D’Angelo 00 : < 40 ans Falcon 94 ; < 45 ans Fermo 95 • Histoire familiale de TEV Falcon 94, Fermo 95, Quéré 98 mais faible rentabilité du dépistage familial Martinelli 02 • Age > 50 ans, femme den Heijer 96 • 1er épisode de TEVpopulation généraleden Heijer 96, Cattaneo 96, Cattaneo 01 • TEV récidivante Fermo 95, den Heijer 95, Hainaut 02, Keijzer 02 • TEV idiopathique : absence de facteurs déclenchants ou favorisants Ridker 97, Gemmati 99, Ray 01, Hainaut 02 • TEV idiopathique récidivante Eichinger 98 • TV de site inhabituelFermo 95 • Interactions avec autres thrombophilies : V Leiden : oui : Ridker 97, Keijzer 02 II G20210 A : non : Keijzer 02

15. 1ère TVP  HyperHcys : facteur de risque indépendant enquête cas-témoins Cas (1ère TVP) Contrôles OR hyperHcys Hcys 9,5 µmol/l 8,9 µmol/l HyperHcys > P95 38/397 (9,6%) 29/585 (4,9%) 2,1 [1,2 - 3,4] 1,8* [1,0 - 3,0] OR ajusté* : - âge, sexe - facteurs de risque TEV AT, PC, PS ; V Leiden, RPCA ; IIG20210A ; APL Cattaneo M Circulation 2001;104:2442-2446

16. 1ère TEV  HyperHcys : sexe , âge Leiden Thrombophilia Study : enquête cas-témoins Cas (1ère TVP) Contrôles OR hyperHcys Population globale 12,9 µmol/l 12,3 µmol/l > P95 (18,5 µmol/l) 28/269 (10%) 13/269 (5%) 2,5 [1,2 - 5,3] Sexe  > P95 (20,0 µmol/l) 1,8 NS  > P95 (17,1 µmol/l) 3,8 [1,4 - 10,2] persiste malgré exclusion  : OII/P, grossesse, accouchement Age < 30 ans 0,7 NS 30 - 50 ans 2,4 NS > 50 ans 5,5 [1,2 - 24,8] den Heijer M N Engl J Med 1996;334:759-762

17. Récidive après TEV idiopathique : HyperHcyscohorte prospective 1er épisode de TEV idiopathique (n=264) suivi prospectif après arrêt AVK HyperHcys > P95 contrôles Avec HyperHcys Sans Hyper Hcys Récidive TEV 12/66 18,2 % 16/198 8,1 % Risque cumulé récidive à 2 ans après arrêt AVK 19,2 %p= 0,0016,3 % Risque relatif récidive2,7 [1,3 - 5,8] Eichinger S Thromb Haemost 1998;80:566-569

18. Survenue future TEV: Interaction HyperHcysV Leiden cohorte prospective Physicians’ Health Study : 14916  ; suivi 12 ans (1982 - 1994) Cas TEV (n= 145) versus Contrôles (n= 646) TEV idiopathique : absence decancer, chirurgie, trauma RR TEV RR TEV idiopathique Hcys > P95 (17,2 µmol/l) 1,6 NS 3,4 [1,6 - 7,3] V Leiden 2,3 3,6 Hcys  ; V Leiden - 1* 1* Hcys  ; V Leiden - 1,1* NS 2,5* NS Hcys  ; V Leiden + 2,1* [1,1 - 4] 3* [1,4 - 6,5] Hcys  ; V Leiden + 9,7* [1,6 - 57] 19,9* [3,4 - 117] RR ajusté* : âge, BMI, Tabac Ridker PM Circulation 1997;95:1777-1782

19. Méta-analyses : HyperHcys Risque de TEV HyperHcys > 95ème percentile des contrôles den Heijer Thromb Haemost 1998;80:874-877 10 études OR= 2,5 [1,8 - 3,5] Ray JG Arch Intern Med 1998;158:2101-2106 9 études OR= 2,95 [2,1 - 4,2]