Docteur Martial MOONEN Service de Néphrologie - Dialyse CHR de la Citadelle - Liège

1. Blocage du système rénine angiotensine pour ralentir la progression de l’Insuffisance Rénale Chronique Docteur Martial MOONEN Service de Néphrologie - Dialyse CHR de la Citadelle - Liège

2. Facteurs non-modifiables Âge Sexe masculin Race (afro-américains) Facteurs modifiables Pression Artérielle Protéinurie Tabagisme Hyperlipidémie Diététique Anémie Progression de l’IRC

3. Pantelis et al. AJKD, vol 49, N°1, 2007 d’après Jafar et al. (2003)

4. Effets du SRA sur le rein sain • Majoration de la PA • Rétention sodée (Aldostérone) • Vasoconstriction (AII) • Production d’ Angiotensine II • Modification de l’hémodynamique intra-rénale • Augmentation de la PIG : vasoconstriction efférente • Diminution du débit sanguin médullaire : diminution de la P Interstitielle et ° de la réabsorption d’eau et de sel • Stimulation des pompes Na/K (anse ascendante et Tubes collecteurs) • Production de cytokines, facteurs chemotactiques, de facteurs de croissance et molécules d’adhésions • Prolifération cellulaire • Fibrose rénale • Inhibition de la protéase qui dégrade le collagène • Intensification de la fibrose

5. Effets de l’angiotensine II AII PIG Afférente Efférente eau PM ↓↓ NaCl ULTRAFILTRATION

6. Effets du SRA sur le rein malade • Activité SRA excessive ou mal-adaptée • Hypertension intra-glomérulaire • Perte de masse néphronique  hyperfiltration dans néphrons restants • Fibrose rénale accélérée • Effets pro-fibrotiques de l’A II et Aldostérone • Prolifération cellulaire et dépôt de collagène • Progression de la protéinurie • Protéines urinaires contribuent à la destruction rénale • Agression des cellules tubulaires par surcharge lysosomiale

7. Effet du blocage du SRA sur la protéinurie P I G Rénine ↓ A II IEC ARA II

8. Effets bénéfiques de la réduction de la protéinurie chez les diabétiques • Néphropathie diabétique de type I • Lewis : 1993 • Néphropathie diabétique de type II • RENAAL : 2001 • PRIME : IDNT et IRMA II : 2001

9. Néphropathie diabétique de type I • Levis (1993) : Captopril vs placebo • 43 % réduction du risque de doublement de la Créatinine sérique • 50 % réduction endpoints combinés • Mort • Besoin de dialyse ou transplantation • 30 % réduction de la protéinurie

10. ACE inhibitor slows progression of diabetic nephropathy The effect of the administration of placebo or captopril to patients with type 1 diabetes with overt proteinuria and a plasma creatinine concentration equal to or greater than 1.5 mg/dL (132 µmol/L). From Lewis, EJ, Hunsicker, LG, Bain, RP, Rohde, RD, N Engl J Med 1993; 329:1456.

11. Néphropathie diabétique de type II • RENAAL (2001) : Losartan vs Placebo • 16 % de réduction du risque • doublement de la Créatinine sérique • progression vers l’IRCT • mort • 35 % de réduction du rapport albumine/créat dans les urines • IDNT (2001) : Irbesartan vs Amlodipine vs placebo • 20 % réduction vs placebo et 23 vs Amlodipine du risque • doublement de la Créatinine sérique • progression vers l’IRCT • mort • 33 % réduction de la protéinurie basale

13. Effets bénéfiques de la réduction de la protéinurie chez les non-diabétiques • APRI (1996) : Benazepril vs placebo • 53 % réduction du risque • Doublement de la créatinine sérique • IRCT • REIN (1997) : Ramipril vs placebo • Réduction de la protéinurie, de la progression de l’IRC et de l’évolution vers l’IRCT, du risque de doublement de la créatinine sérique.

14. Effets bénéfiques de la réduction de la protéinurie chez les non-diabétiques • AASK (2001) : Metoprolol vs Amlodipine vs Ramipril; PA normale vs PA basse • 36 % réduction de la progression de l’IRC, IRCT ou mort • Hou et al. (2006) : Benazepril vs placebo • 43 % réduction du risque de : • Doublement de la Créatinine sérique • IRCT • Mort • 23 % réduction • Déclin de la GFR • 2,5 fois plus performant que placebo pour réduire la protéinurie

15. Groupe 1 : créat : 1.5 – 3 mg/dl Groupe 2 : créat : 3.1 – 5 mg/dl Hou et al. N Eng J Med 2006

16. IEC ou ARA II ?Étude DETAIL (2005) • Telmisartan vs Enalapril • Diabète type II, HTA et micro-albuminurie • 1 endpoint : réduction de la GFR • Pas de différence • 2 endpoint : créat sérique, PA, IRCT, mort, évènement CV • Pas de différence

17. Blocage combiné du SRA ? • Si protéinurie reste > 500 mg / 24 heures malgré un contrôle optimal de la PA : • Association IEC + ARA II (effet potentialisé)

18. Combinaison IEC – ARA II • COOPERATE (2002) : Losartan vs Trandolapril vs association • 52 % réduction progression IRC si combinaison vs monothérapie • Jacobsen et al : Ir.besartan vs Enalapril vs association • 25 % réduction de la protéinurie en plus si combinaison • CALM (2000) : Candesartan vs Lisinopril vs association • Réduction de la microalbuminurie • 24 % Candesartan • 39 % Lisinopril • 50 % Association

19. Évolution de la fonction rénale immédiatement après le blocage du SRA • Déclin transitoire (doit rester < à 30 %) • Sinon rechercher • AINS • Déshydratation / excès diurétique • Sténose bilatérale artères rénales • Corriger puis reprendre à plus petite dose • ! titration très progressive ! • Donc : patience, obstination et SANG FROID !

20. Conclusions • L’abaissement de la PA < 130/80 mmHg et la réduction de la Protéinurie ont formellement démontré un impact freinateur sur la vitesse de dégradation de l’IRC • Les IEC et les ARA II sont considérés à ce jour comme des médicaments de choix chez les patients avec une maladie rénale chronique K/DOQQI 2004, ESH 2007, BHS-Nice 2006