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Chronische Abstoßungsreaktion und Immunsuppression nach Transplantation

Chronische Abstoßungsreaktion und Immunsuppression nach Transplantation. Peter Jaksch MUW Thorax-Chirurgie. NUMBER OF LUNG TRANSPLANTS REPORTED BY YEAR AND PROCEDURE TYPE Vienna 1989-2011 ( 1157 + 95 ReTX ). 1989- 1/2012 CF vs „non-CF“. 2xkomb mit LTX, 1x NTX.

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Chronische Abstoßungsreaktion und Immunsuppression nach Transplantation

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Presentation Transcript

  1. Chronische Abstoßungsreaktion und Immunsuppression nach Transplantation Peter Jaksch MUW Thorax-Chirurgie

  2. NUMBER OF LUNG TRANSPLANTS REPORTED BY YEAR AND PROCEDURE TYPE Vienna 1989-2011 (1157 + 95 ReTX)

  3. 1989- 1/2012CF vs „non-CF“ 2xkomb mit LTX, 1x NTX

  4. TX bei CF Patienten(1999-2011)

  5. Ergebnisse nach LuTX2000-2011 n=181 p<0.05 n=726 days

  6. Bronchiolitis obliterans (Syndrom) Unter Bronchiolitis obliterans versteht man eine Entzündung, die sich auf Ebene der Bronchiolen abspielt. Es kommt zu einer Entzündung der kleinen Atemwege, wobei die Bronchiolen durch Granulationsgewebe obstruiert werden. Die Folge ist eine Obstruktion mit expiratorischer Flussbehinderung .

  7. BOS Grading

  8. Freedom from BOS1989-2010 LuTX Wiensurvival >90days n=891

  9. 1989-2010 LuTX Wiensurvival >90days Male (n=473) vsfemale (n=418) p=ns

  10. 1989-2010 LuTX Wiensurvival >90days CF (n=162) vs non-CF (n=729) p=0.009

  11. Freedom from BOS atriskfor BOS (surv > 90 days)D sex/R sex f-m

  12. Freedom from BOS atriskfor BOS (surv > 90 days)1989-1999( n=205) vs 2000-2010 (n=686) ns

  13. Freedom from BOS atriskfor BOS (surv > 90days) CyA (n=300) vsTac (n=591) p<o,o5

  14. BOS (pat 2000-2010)atrisk for BOS (surv > 6mo)n=572 Freedom from BOS atriskfor BOS (surv > 90days) DLuTX (n=691) vsSLuTX (n=200) ns

  15. „final commonpathway" lesion • Trauma und Inflammation von Epithelzellen und subepithelialen Strukturen der kleinen Atemwege • Exzessive Fibroproliferation als Folge der epithelialen Regeneration und überschießender Gewebsregeneration • Alloimmune und nicht-alloimmune Mechanismen

  16. Alloimmune Faktoren • Akute Abstoßung • Alloreaktivität gegen HLA Antigene • HLA Mismatch • Humorale Komponente ?

  17. Alloimmune-independent Factors • Bakterielle und fungale Infekte • CMV pneumonitis • Virale non-CMV Infektion • PGD • Ischämie der Atemwege • Chron Ischämie durch Durchtrennung der Bronchialarterien ? • Kalte Ischämie Reflux?

  18. Biopsien Lungenfunktion MS-CT BAL NO im Exhalat Beste Therapie =Prävention • Früherkennung wichtig • Aber wie reagieren ?? • Switch • Phototherapie • Antikörper-Th • Proliferationshemmer • ???? • ?

  19. Therapieansätze • Ätiologie • Akute bzw. rez Abstoßung • CMV Infekt • Bakt Infekte • Entsprechende Therapie • Suffiziente Immunsuppression • Suffiziente CMV Prophylaxe/Therapie • Suffiziente AB Prophylaxe/Therapie Trotzdem ca 40-60% BO(S) 5 Jahre post LuTX

  20. Therapieansätze bei BOS (1) • Intensivierung der Immunsuppression • Immunmodulation ? • CyATac • Poly-oder monoklonale Antikörper • Methotrexat ? • Ciclophosphamid ? • ExtracoporalePhotopherese • Irradiatio • ???

  21. Therapieansätze bei BOS (2) • InhalativesCyA • Inhalative Steroide • Rapamycin/Everolimus • Fundoplicatio • Azithromycin • Montelukast • Ev. Plasmapherese

  22. ImmunsuppressionsSwitchCyA - Tac Sarahrudi et al, J ThoracCardiovascSurg. 2004 Apr;127 244 patients - retrospective ConversionfromCyAtoTac- reversalofrecurrent- ongoingrejection. Conversionfor BOS - short-termstabilisation

  23. Sirolimus Cahillet al, J Heart Lung Transplant. 2003 Feb 12 LT recipientswith OB/BOS pulmonaryfunction was not affectedbytheadditionofsirolimus.

  24. Everolimus Snell et al Am J Transplant2006 Jan;6(1):169-77 Randomized, prospective, 213 pts Aza (1-3mg/d) vsEverolimus (3mg/d) At 12 months, the everolimus group had significantly reduced incidences of deltaFEV1 >15%, and acute rejections

  25. Extrakorporale Phototherapie Moreel et al J Heart Lung Transplant 2010;29:424–431 Retrospective 60 pats reduction in the rate of decline in lung function 20% improved

  26. Azithromycin Gerhardt et al.(John Hopkins) Am J RespirCrit Care Med. 2003 Jul 1;168(1) In CF patientsazithromycindecreasedthenumberofrespiratoryexacerbations, improves FEV1, andimprovesqualityoflife. 6 LuTXptsreceived 250 mg orallythreetimes per weekfor a meanof 13.7 weeks Significantimprovement in pulmonaryfunction (range-0.18 to 1.36 L )

  27. Azithromycin Vos R et al J Heart Lung Transplant. 2010 Dec;29(12) retrospective, observational 107 patients with BOS treated with azithromycin for 3.1 ±1.9 years. FEV1 increased 10% after 3 to 6 months of treatment in 40% of patients, of whom 33% later redeveloped BOS. FEV1 further declined in 78% and stabilized in 22% of the remaining non-responders. Pre-treatment neutrophiliawas higher in responders .

  28. Gastroesophageal reflux disease Cantu et al, Ann ThoracSurg. 2004 Oct;78 retrospectiveof 457 patients Incidenceof postoperative reflux was 76% (127 of 167 patients) . earlyfundoplicationimprovedfreedomfrombronchiolitisobliteranssyndromeat 1 and 3 years (100%, 100%) . earlyaggressive surgicaltreatmentofrefluxresults in improvedratesofbronchiolitisobliteranssyndromeandsurvival

  29. Jaramillo et alPediatrTransplant. 2005 Feb;9 Humorale Abstoßung ? BOS istheresultofhumoral andcellular immune responsesdevelopedagainstmajorhistocompatibilitycomplexmolecules Thisprocessisaggravatedbyalloimmune-independentmechanisms such asischemia-reperfusionandinfection.

  30. Mögliches diagnostisch-therapeutisches Procedere • Bei reproduzierbarem FEV1 Abfall • BSK + TBB + BAL • Kein Infekt oder Abstoßung • MS-CT (In-und Exspiration) • Gastroskopie + pH-Metrie – evFundoplicatio • Azithromycin für mind 3 Monate • ECP • HLA-spez Antikörper – evPlasmapherese

  31. ReTransplantation Selektierte Patienten Keine relevanten Komorbiditäten Alter ! Resultate – ca idem zur prim TX Ethische Frage –

  32. Weitere Zukunft ? • Genetische Untersuchungen • Micro-Arrays • Suche nach upregulierten Genen bei BO(S) • Früherkennung – Risiko-Scores • Neue Einsichten in Pathogenese • Subtypen -

  33. Zukunft • BOS Subtypen • early (< 2a post) • late (> 2a) • rapid declineof FEV1 (>20% /6months) • slow • Restrictionvsobstruction(BO) • Combined • Neutrophilevslymhozytäre BAL • CT Morphologie • ????????????????????????????????

  34. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Fragen ???????????

  35. Freedom from BOS atriskfor BOS (surv > 6mo)n=776

  36. BOS (pat 2000-2010)atrisk for BOS (surv > 6mo)n=572 Freedom from BOS atriskfor BOS (surv > 6mo)n=776 n.s.

  37. Freedom from BOS atriskfor BOS (surv > 6mo)n=776

  38. Hintergrund • WichtigsteKomplikationimLangzeitverlaufnach LUTX

  39. Hintergrund • Pathogenese: • Neutrophile Inflammation/Infiltration • Cytokinen (IL17, IL-8) • Wachstumsfaktoren } Fibroproliferation und Obliteration Iskander Al-Githmi et al BronchiolitisobliteransfollowinglungtransplantationEur J CardiothoracSurg 2006;30:846-851

  40. Hintergrund • Risikofaktoren: • Abstoßungen • HLA-missmatch • GERD • Reperfusionsschaden • Infektionen (CMV) • Ischämiezeit • Spender- und Empfängeralter Sharples LD et al Risk factors for BOS: a systematic review of recent publications J Heart Lung Transplant2002 Feb;21(2):271-81. Scott AI et alBronchiolitisobliterans syndrome: risk factors and therapeutic strategies Drugs. 2005;65(6):761-71. Verledenet al Obliterativebronchiolitisfollowinglungtransplantation:fromoldtonewconcepts?Transpl Int. 2009 Aug;22(8):771-9

  41. Ziele und Fragestellung • Prävalenz von BOS nach Lungentransplantation in Wien • Risikofaktoren • Früh (< 2 Jahren) vs Spät (> 2 Jahren) • Graftsurvival

  42. Methodik • Retrospektive Datenanalyse aller Lungentransplantationen von 1998-2009 • Exkludiert: HLTX, verstorben ≤ 6 Monaten post TX • Einteilung aller Patienten ≥ BOS 1 in 2 Gruppen: • BOS 1 Beginn < 2 Jahren und > 2 Jahren post TX

  43. Methodik • Testvariablen: • Alter Spender / Empfänger • Geschlecht Spender / Empfänger • CMV Status Spender / Empfänger • Ischämiezeit/Reperfusionsödem • DLUTX / SLUTX • Aspergillus Infektion post TX • Graftsurvival • Primäre Immunsuppression • Induktionstherapie • Abstoßungen • MV bei Listung • CMV Infektion post TX • ICU Zeit • Freedom from BOS

  44. Ergebnisse

  45. Ergebnisse Freedom from BOS: 5 Jahre: 66,8 % 10 Jahre: 53,3 %

  46. Ergebnisse f-m vs m-m: p < 0,05 Roberts DH et al Donor-recipient gender mismatch in lung transplantation: impact on obliterativebronchiolitis and survival J Heart Lung Transplant. 2004 Nov;23(11):1252-9

  47. Ergebnisse – BOS vs No BOS • p< 0,05: • Primare Immunsuppression (CyAvs TAC) • Bittner HB et al Preoperative introduction and maintenance immunosuppression therapy of oral-only tacrolimus, mycophenolatemofetil and steroids reduce acute rejection episodes after lung transplantation Eur J Cardiothorac Surg. 2010 Sep;38(3):268-76. Epub 2010 Mar 20 • Fan Y et alTacrolimus versus cyclosporine for adult lung transplant recipients: a meta-analysisTransplant Proc. 2009 Jun;41(5):1821-4 • Hachem RR et alA randomized controlled trial of tacrolimus versus cyclosporine after lung transplantation J Heart Lung Transplant. 2007 Oct;26(10):1012-8 • Induktion (ATG oder Alemtuzumabvs keine Induktion) • Reams BD et al Alemtuzumab in thetreatmentofrefractoryacuterejectionandbronchiolitisobliteranssyndrome after human lungtransplantation Am J Transplant. 2007 Dec;7(12):2802-8 Alemtuzumab weniger AR + Stabilisierung BOS • Wiebe K et al ATG induction therapy and the incidence of bronchiolitisobliterans after lung transplantation: does it make a difference? Transplant Proc. 1998 Jun;30(4):1517-8ATG vs keine Induktion kein Unterschied • Ailawadi G et alEffects of induction immunosuppression regimen on acute rejection, bronchiolitisobliterans, and survival after lung transplantation J ThoracCardiovasc Surg. 2008 Mar;135(3):594-602 Induktionbesseralskeine, Daclizumabbesserals ATG • Aspergillus Infektion post TX • Weigt SS et al Aspergillus colonization of the lung allograft is a risk factor for bronchiolitisobliterans syndrome Am J Transplant. 2009 Aug;9(8):1903-11 • Valentine VG et al Effectofetiologyandtimingofrespiratorytractinfections on developmentofbronchiolitisobliteranssyndrome. • J Heart Lung Transplant. 2009 Feb;28(2):163-9

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