Το α & β - κύτταρο στον Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 Περιορισμοί στις Υπάρχουσες Θεραπείες

1. Το α & β-κύτταρο στον Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 Περιορισμοί στις Υπάρχουσες Θεραπείες • Τζαντ Μούσλεχ • Ενδοκρινολόγος • Διαβητολογικό κέντρο ΑΧΕΠΑ

2. Παγκρεατικό Νησίδιο

3. Παγκρεατικά Νησίδια Το πάγκρεας περιέχει στοιχεία ικανά να προλάβουν την εξέλιξη του ΣΔ (Von Merin 1890). Aπομόνωση της ινσουλίνης και χρήση της στην αντιμετώπιση του ΣΔ (Banting, Best 1923).  Ανακάλυψη του γλουκαγόνου (Kimball & Murlin 1924).  Ο ρόλος και η λειτουργία του παγκρεατικού νησιδίου(Βromer & Behrer 1950). • Aπομόνωση του γλουκαγόνου (Setherland 1960). •  Ο ρόλος του γλουκαγόνου στην ομοιόσταση της γλυκόζης και διαταραχές της έκκρισής • του στο ΣΔ (1970).

4. a–Cells of the Endocrine Pancreas : 35 Years of Research but the Enigma Remains Endocrine Reviews 84-116 September 2007

5. Σύνθεση και έκκριση του παγκρεατικού νησιδίου • Β-κύτταρα ινσουλίνη • Α-κύτταρα γλoυκαγόνo • D-κύτταρα σωματοστατίνη • F-κύτταρα παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ) • TRH, εγκεφαλίνες, ενδορφίνες, CCK, αμυλίνη, GABA.

6. Ανατομία του παγκρεατικού νησιδίου Νησίδια Langerhans δ-κύτταρο • To φυσιολογικό πάγκρεαςπεριέχει: • 1 εκατομμύριο νησίδια • 2,5% της συνολικής μάζαςτου παγκρέατος • Ένα νησίδιο περιέχει 3000-4000 κύτταρα • Τα β-κύτταρα 68%, τα α- 20% τα δ- 10% τα PP- 2% α- κύτταρο Ερυθροκύτταρα β-κύτταρο Modified from Bishop & Polak, Blackwell 1997.

7. Non-β cellsβ cells β  δ Λειτουργική ανατομία παγκρεατικού νησιδίου Αιματική ροή στα νησίδια: β→→δ Modified from Flatt, Blackwell 1997.

8. Η Σχέση μεταξύ των α- και β- κυττάρων του παγκρεατικού νησιδίου 35% -κύτταρα 65% β-κύτταρα

10. Το Προ-Γλουκαγόνο • Το Γλουκαγόνο παράγεται από ένα μεγαλύτερο μόριο το Προ-Γλουκαγόνο. • Το Προ-Γλουκαγόνο αποτελείται από 160 αμινοξέα,ΜΒ 12.000 d και το γονίδιο του βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2. • Από τα α- κύτταρα του παγκρέατος παράγονται το Γλουκαγόνο και GRPP. • Από τα L- κύτταρα του εντέρου παράγονται η Γλυκαντίνη, το GLP-1 και το GLP-2

11. 1 30 64 69 78 107/8 126 158 33 61 72 111 123 158 Τα προϊόντα του γονιδίου του προγλουκαγόνου GRPP Γλουκαγόνο IP-1 GLP-1 IP-2 GLP-2 MPGF Γλουκαγόνο Oxyntomodulin Γλικεντίνη Oxyntomodulin GLP-1 GLP-2 IP-2 ΓλουκαγόνοGRPPGRPP Λεπτό έντερο Πάγκρεας Προσαρμογή από Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161-171.

12. Αμινοξέα του γλουκαγόνου • Πολυπεπτίδιο με 29 Αμινοξέα • Μ.Β = 3485 daltons

13. Παράγοντες ρύθμισης της έκκρισης του γλουκαγόνου

15. Όταν τα επίπεδα γλυκόζης πέφτουν < 70mg/dl , • το γλουκαγόνο: • Διεγείρει την γλυκογονόλυση στο ήπαρ ενεργοποιώντας ένζυμα που υδρολύουν το γλυκογόνο και απελευθερώνουν γλυκόζη. • Ενεργοποιεί την ηπατική γλυκονεογέννεση-την μετατροπή αμινοξέων σε γλυκόζη. • Ενισχύει την λιπόλυση των τριγλυκεριδίων στον λιπώδη ιστό ως ένα επιπλέον μηχανισμό διατήρησης της γλυκόζης.

16. Το γλουκαγόνο που παράγεται από τα α-κύτταρα είναι υπεύθυνo για το 75% της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης START INFUSION * (n= 8†) 150 75%  in HGP 100 Net Hepatic Glucose Production (mg/min) 50 vs. baseline <.01 < .01 < .01 < .01 < .01 < .01 < .01 < .01 –30 0 30 60 90 120 Time (min) HGP= Hepatic Glucose Production *Somatostatin and insulin were delivered to induce selective glucagon deficiency in healthy, non-obese men aged 18–30 Adapted from Liljenquist JE, et al.J Clin Invest. 1977;39:369–374.

17. Ενδοκυττάριοι μηχανισμοί έκκρισης ινσουλίνης.

19. νεογέννηση

20. Παγκρεατικές ορμόνες, ινσουλίνη & γλουκαγόνο ρυθμιστές του μεταβολισμού Ο μεταβολισμός ελέγχεται από την ινσουλίνη και το γλουκαγόνο

21. Το α & β-κύτταρο στο Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2

22. Η μάζα του β-κυττάρου μειώνεται προοδευτικά στον ΣΔ2 R2= 0.4079 7,000 6,000 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 0 * * IEq/gram of PW * * * * * * * * * * * * 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Διάρκεια διαβήτη (έτη) IEq= Islet Equivalents; PW= Pancreatic Weight Adapted from Deng S, et al. Diabetes 2004; 53:624–632.

23. Μορφολογία παγκρεατικών νησιδίων φυσιολογικά και στον ΣΔ2 Φυσιολογικά ΣΔ2 β-κύτταρα(ινσουλίνη) Αμυλοειδείς πλάκες α-κύτταρα (γλoυκαγόνο) • Άτακτα και μη σχηματοποιημένα • Σημαντική μείωση των β-κυττάρων • Αμυλοειδείς πλάκες T2DM = type 2 diabetes mellitus Adapted from Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380–384.

24. Στον ΣΔ2 η μάζα του β-κυττάρου στα παγκρεατικά νησίδια είναι σημαντικά μειωμένη Φυσιολογικά ΣΔ2 35% -κύτταρα 65% β-κύτταρα 52% -κύτταρα 48% β-κύτταρα P <.01 T2DM = type 2 diabetes mellitus Adapted from Deng S, et al. Diabetes 2004; 53:624–632.

25. Υψηλότερη αναλόγια α κυττάρων : β κύτταρα στον ΣΔ2 1.2 * 0.81 1.0 0.8 α-κύτταρα: β-κύτταρα αναλογία 0.6 0.3 0.4 0.2 0.2 0 Control 1 Control 2 ΣΔ2 *P <.05 vs. control groups 1 and 2 Control group 1= free of pancreatic disease; Control group 2= benign or malignant pancreatic tumor or changes in nutritional status Adapted from Yoon KH, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: 2300–2308.

26. 3.0 2.5 2.0 * 1.5 Όγκος β-κυττάρων (%) † 1.0 0.5 0 NGT(n= 31) IFG(n= 19) ΣΔ2(n= 41) Σημαντική μείωση του όγκου των β-κυττάρων σε IFG ασθενείς και σε ασθενείς ΣΔ2 *P < .05 vs. NGT; †P < .001 vs. NGT NGT= Normal Glucose Tolerance; IFG= Impaired Fasting Glucose; T2DM= Type 2 Diabetes Mellitus Adapted from Butler AE, et al. Diabetes. 2003;52:102-110.

27. Η ευαισθησία των α-κυττάρων στη γλυκόζη είναι μειωμένη στον ΣΔ2 180 - 150 - 120 - 90 - 60 - 30 - NGT* (n = 8) ΣΔ2 (n = 8) AGRarg (pg/mL) PG50 0 100 200 300 400 500 600 700 Επίπεδο γλυκόζης πλάσματος (mg/dL) AGRarg= μέση οξεία ανταπόκριση του γλουκαγόνου στην αργινίνη σε διάστημα 2 έως 5 λεπτών, PG50 = επίπεδο γλυκόζης πλάσματος που απαιτείται για καταστολή στο ήμισυ της μέγιστης τιμής της AGRarg Προσαρμογή από Ward WK, et al. J Clin Invest. 1984;74:1318–1328. Dunning B, et al. Diabetologia. 2005;48:1700–1713.

28. Γεύμα μεCHO 400 300 mg/dL 200 Γλυκόζη 100 0 NGT NGT NGT 150 ΣΔ2 ΣΔ2 ΣΔ2 100 U/mL Ινσουλίνη 50 m 0 150 Γλουκαγόνο 125 pg/mL 100 75 -60 0 60 120 180 240 Χρόνος (λεπτά) ΣτονΣΔ2, η ανεπαρκής έκκριση ινσουλίνης και η αυξημένη έκκριση γλουκαγόνου οδηγούν σε υπεργλυκαιμία ΣΔ2= Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, NGT = Φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη, CHO = Υδατάνθρακας Προσαρμογή από Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.

29. ΥπάρχουσεςΘεραπείες

30. Στόχοι γλυκαιμικού ελέγχου ADA: American Diabetes Association IDF: International Diabetes Federation ACE: American College of Endocrinology

31. ~20% - >40% έχουν A1C >9.5% NHANES/BRFSS; Harmel, et al.; NCQA 2000 ~40% - >50% έχουν A1C >8% NHANES/BRFSS; Harmel, et al. ~30% των τύπου 2 διαβητικών έχουν A1C <8% Harmel et al. <7 Στόχος ADA 2006 <6.5 Στόχος ACE/IDF 6 Φυσιολογική τιμή HbA1c Oι στόχοι της γλυκαιμικής ρύθμισης είναι αυστηροί… …δύσκολο όμως είναι να επιτευχθούν… HbA1c 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5

32. 3 χρόνια 6 χρόνια 10 χρόνια Group Δίαιτα 25% 12% 9% Ινσουλίνη 47% 37% 28% Σουλφονυλουρίες 50% 34% 24% Μετφορμίνη* 44% 34% 13% Οι σημερινές θεραπευτικές λύσεις δε προσφέρουν μακροχρόνιο γλυκαιμικό έλεγχο… Αναλογία ασθενών που επιτυγχάνουν το στόχο HbA1c<7 *παχύσαρκοι ασθενείς JAMA, June 2, 1999-Vol 281, No 21 2005 (UKPDS)

33. Η λειτουργία των β-κυττάρων συνεχίζει να μειώνεται, ανεξάρτητα από την παρέμβαση στονT2DM Η λειτουργία των β-κυττάρων μειώνεται προοδευτικά πριν ακόμη τεθεί διάγνωση Σουλφονυλουρία(n = 511) 100 Δίαιτα(n = 110) Μετφορμίνη(n = 159) 80 60 Λειτουργία των β-κυττάρων (%)* 40 20 0 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6 Έτη από τη διάγνωση T2DM = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 *Λειτουργία των β-κυττάρων όπως μετράται μέσω αξιολόγησης μοντέλου ομοιόστασης (HOMA) Προσαρμογή από UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249–1258.

34. Νησίδια α-κύτταρα Παράγουν περισσό-τερο γλουκαγόνο β-κύτταρο Παράγει λιγότερη ινσουλίνη Μείωσηινσουλίνης Μειωμένηινσουλίνη Αντίσταση στην ινσουλίνη (μείωση πρόσληψης γλυκόζης) Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης Η Παθοφυσιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη Περιλαμβάνει 3 Κύριες Διαταραχές Ανεπάρκεια Ινσουλίνης Πάγκρεας Υπερπαραγωγή γλουκαγόνου Υπεργλυκαιμία Μυϊκός ιστός και λίπος Ήπαρ Προσαρμοσμένο από Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384

35. Σουλφονυλουρίες: Διέγερση της έκκρισης ινσουλίνης Διγουανίδια: Μείωση ηπατικής παραγωγήςγλυκόζης Κατηγορίες και τρόπος δράσης των αντιδιαβητικών δισκίων Μεγλιτινίδες: Αύξηση της πρώιμης έκκρισης ινσουλίνης Στομάχι Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Μείωση της απορρόφησης υδατανθράκων Έντερο Πάγκρεας Λιπώδης ιστός Ήπαρ Μύες - - - Θειαζολιδινεδιόνες: Μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη

36. Σουλφολυνουρίες: ΜηχανισμόςΔράσης Γλυκόζη Παγκρεατικά β-κύτταρα KATP Μεταβολισμός  K+ Περιοχή σουλφονυλουρίας  ATP ADP VDCC Προϊνσουλίνη Ca2+ Πυροδότηση Ινσουλίνη Κ=κάλιο, ΑΤΡ=τριφωσφορική αδενοσίνη, ADP=τριφωσφορική αδενοσίνη, VDCC=δίαυλοι Ca2+ εξαρτώμενοι από τη διαφορά δυναμικού Προσαρμογή από Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2-8.

37. Μεγλιτινίδες: Μηχανισμός Δράσης Γλυκόζη Παγκρεατικά β-κύτταρα KATP Μεταβολισμός  K+ Βενζάμιδο περιοχή  ATP↓ADP VDCC Προϊνσουλίνη Ca2+ Πυροδότηση Ινσουλίνη Προσαρμογή από Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

38. Διγουανίδια (Μετφορμίνη): Μηχανισμός Δράσης Μετφορμίνη Μειωμένηηπατικήπαραγωγήγλυκόζης Αυξημένημυϊκήπρόσληψηγλυκόζης Μειωμένη αντίστασηστην ινσουλίνη Μειωμένη γλυκόζη πλάσματος Ο ακριβής μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος Προσαρμογή απόDeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS et al Diabetes 2000;49(12):2063–2069.

39. Μηχανισμός Δράσηςτων Θειαζολιδινεδιονών PIO+ROS Ενίσχυση της δραστικότητας της ινσουλίνης GLUT 4 Εκκριτικά κοκκία Ινσουλίνη  επίπεδα ινσουλίνης γλυκόζη GLUT 4 Μετάφραση + Γλυκόζη GLUT 4 RNA PPAR Μεταγραφή DNA Κυτόπλασμα Πυρήνας

40. Ινσουλίνη: Μηχανισμός Δράσης Ινσουλίνη Μείωσηηπατικήςπαραγωγήςγλυκόζης Αύξηση πρόσληψηςγλυκόζης από μύες και λίπος Μείωση γλυκόζης πλάσματος Προσαρμογή από Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

41. Δυσλειτουργία των παγκρεατικών νησιδίων Ανεπαρκής καταστολή τουγλουκαγόνου (δυσλειτουργία α-κυττάρων) Ανεπαρκής έκκρισηινσουλίνης(δυσλειτουργίαβ-κυττάρων) Προοδευτική μείωση της λειτουργίας των β-κυττάρων Περιορισμοί στις υπάρχουσες θεραπείες Αντίσταση στην ινσουλίνη (Διαταραγμένη δράση της ινσουλίνης) Σουλφονυλουρίες TZDs Μετφορμίνη TZDs Γλινίδες TZD = θειαζολιδινεδιόνη, T2DM = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Προσαρμογή από DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40.

42. Διαφορές μεταξύ των σημερινών ΘεραπειώνΕπιδράσειςσταβ-Κύτταρα Προσαρμογή απόBuchanan TA et al Diabetes 2002;51:2796–2803; Ovalle F, Bell DS Diabetes Obes Metab 2002;4(1):56–59; Wolffenbuttel BH, Landgraf R Diabetes Care 1999;22(3):463–467; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483; Skrumsager BK et al J Clin Pharmacol 2003;43(11):1244–1256.

43. Γαστρεντερικές Διαταραχές (Ναυτία, Διάρροια), Γαλακτική οξείδωση (σπάνια) Γαστρεντερικές Διαταραχές (Ναυτία, Διάρροια), Υπογλυκαιμία, Αύξηση βάρους, υπερινσουλιναιμία* Αύξηση βάρους, οίδημα, υπατοτοξικότητα (;) Οι υπάρχουσες θεραπείες για τον ΣΔ2 περιορίζουν την αποτελεσματικότητα λόγω: Metformin1 SUs1 Meglitinides1 TZDs1,2 α-Glucosidase inhibitors1 CHF=congestive heart failure; SU=sulfonylurea; TZD=thiazolidinedione *Role uncertain 1. Inzucchi SE. JAMA. 2002; 287: 360–372. 2. Dormandy JA, et al. Lancet. 2005; 366: 1279–1289. 3. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27: 2628–2635. 4. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1092–1100. 5. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1083–1091. 6. Kolterman OG, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2005; 62: 173–181.

44. Η ασφάλεια των σημερινών θεραπειών περιορίζουν την χρήση αυτών λόγω: Αντενδείκνυται στην νεφρική δυσλειτουργία,αποφεύγεται σε ασθενείς με ηπατική βλάβη Metformin Χρήση με προσοχή στους ηλικιωμένους, σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, υπογλυκαιμίες SUs Χρήση με προσοχή στους ηλικιωμένους, σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια Meglitinides Αντενδείκνυνται σε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια,καρδιακή ανεπάρκεια, παρακολούθηση ηπατικών ενζύμων TZDs Δεν συνιστάται σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, έλεγχος ηπατικών ενζύμων α-Glucosidase inhibitors GI=gastrointestinal; SU=sulfonylurea; T2DM=type 2 diabetes mellitus; TZD=thiazolidinedione From Glucophage [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004; Starlix [package insert]. East Andover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2004; Avandia [package insert]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006; Byetta [package insert]. San Diego, CA: Amylin Pharmaceuticals, Inc; 2006.

45. Περίληψη και Συμπεράσματα • Ο διαβήτης τύπου 2 χαρακτηρίζεται από: • Ελλιπήπαραγωγή και έκκριση ινσουλίνης (δυσλειτουργία β-κυττάρων) • Απώλεια ευαισθησίας στις δράσεις της ινσουλίνης (αντίσταση στην ινσουλίνη) • Διαταραχή της έκκρισης του γλουκαγόνου από τα α-κύτταρα • Κάθεκατηγορίαφαρμάκων δρα με ένα μοναδικό μηχανισμό για τη βελτίωση της υπεργλυκαιμίας • Αυτοί οι μοναδικοί μηχανισμοί καθορίζουν επίσης και τις άλλες δράσεις των φαρμάκων • Ανεπιθύμητεςενέργειες • Επιδράσεις στις διαταραχές των λιπιδίων • Επιδράσειςδυνητικά τροποποιητικές της νόσου (π.χ. επιδράσεις στη λειτουργία των β- και α- κυττάρων) • Οι θεραπευτικές επιλογές θα απαιτήσουν τη θεώρηση των δυνητικών μηχανισμών δράσηςκαι των επιδράσεων των φαρμάκων στο συγκεκριμένο κάθε φορά ασθενή. Προσαρμογή από DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Inzucchi SE JAMA 2002;287(3):360–372; Doebber TW et al Biochem BiophysRes Comm 2004;318:323–328; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483.

46. To ΠαζλτουΔιαβήτη Τύπου 2 Οι υπάρχουσες θεραπευτικές τακτικές δεν είναι ιδανικές Διατήρηση της ισορροπίας των α & β κυττάρων ΣΔ-2 Διατήρηση της γλυκαιμικής ρύθμισης για μεγάλο χρονικό διάστημα Συμμόρφωση του ασθενούς στις πολλαπλές θεραπείες Στοχεύει στην αντοχή στην ινσουλίνη Πρόληψη / καθυστέρηση εμφάνισης των Μικροαγγειακών επιπλοκών Πρόληψη / καθυστέρηση εμφάνισης των Μακροαγγειακών επιπλοκών

47. ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ