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Platelets and Thrombosis

血小板与血栓性疾病. Platelets and Thrombosis. 阮 长 耿 Jiangsu Institute of Haemotology Suzhou University Medical College Suzhou 215007, P.R. China. 血栓形成机制. “血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的 Rudolf Virchow 教授于 1856 年提出血栓形成三大要素：血管壁损伤、血流异常、血液成分异常。该理论至今仍被 认可。. 血流因素：血流是否淤滞. 血管因素：血管壁受损. 血小板因素：形成血小板血栓. 凝血系统：纤维蛋白形成.

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Presentation Transcript

  1. 血小板与血栓性疾病 Platelets and Thrombosis 阮 长 耿 Jiangsu Institute of Haemotology Suzhou University Medical College Suzhou 215007, P.R. China

  2. 血栓形成机制 “血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的Rudolf Virchow教授于1856年提出血栓形成三大要素：血管壁损伤、血流异常、血液成分异常。该理论至今仍被认可。

  3. 血流因素：血流是否淤滞

  4. 血管因素：血管壁受损

  5. 血小板因素：形成血小板血栓

  6. 凝血系统：纤维蛋白形成

  7. 纤溶系统：纤维蛋白溶解，血管修复

  8. 促凝血活性 抗凝血活性 凝血因子 血小板 血管内皮促凝功能 血流 抗凝蛋白 纤溶蛋白 血管内皮抗凝功能 正 常 止 血 状 态

  9. 成 形 栓 血 或 向 倾 栓 血 抗凝血活性 血流 抗凝蛋白 纤溶蛋白 血管内皮抗凝功能 促凝血活性 凝血因子 血小板 血管内皮促凝功能

  10. 血栓形成机制 血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果 血流改变 血流淤滞与涡流 胶原、微纤维暴露 血小板活化 凝血因子释放 促凝功能增强 血管损伤 血 栓 形 成 抗凝功能减弱 血液成分改变 血小板因素：血小板增多、血小板活化 凝血因素： 纤溶因素：纤溶活性降低 凝血因子活性增高 抗凝蛋白缺陷

  11. 斑块产生裂隙或完全破裂 血栓形成 动脉血栓: 病理过程 栓塞 动脉粥样 硬化斑块 血栓与粥 样斑块融合 阻塞 慢性缺血 稳定性斑块 急性事件

  12. 动脉血栓 • 定义 (病理生理学): • 在动脉粥样硬化血管内形成一个富含血小板的血栓 • 临床后果: • 累及多处动脉血管床 (如, PAD患者发生心梗和中风的危险性增高) • 导致心肌梗死、缺血性中风、血管性死亡的主要原因

  13. 动脉血栓的流行病学:心肌梗死和缺血性中风 年发病率, 美国+欧盟* 临床表现 心肌梗死 2,100,000 缺血性中风 1,750,000 死亡率 • 缺血性心脏病 (包括心梗) 和 脑血管疾病 (包括出血性中风) 在欧洲和北美每年的致死人数占全部死亡人数的27-30%。 *17 Western European countries. American Heart Association. Heart and Stroke Facts: 1997 Statistical Supplement; WHO Yearbooks, Annual Statistics (last available years 1992-1994 ).

  14. 新华社2002年10月8日电讯： “全国高血压日”，有关资料显示： 现有 每年新增 有高血压病史 高血压患者 1亿 300万 脑卒中患者 500多万 150万 76% 冠心病患者 1000万 65%

  15. 初期止血机制 TXA2 释放 ADP 纤维蛋白原 凝血酶 聚集 纤维蛋白 PF4 -TG PDGF v WF PGI2 白色血栓 EC SE 粘附

  16. 血栓栓子的形成 血管壁损伤 血小板附着 血小板激活 血小板聚集 血栓栓子

  17. GPIa-IIa (α2β1); GPIIb-IIIa (αIIβ3); GPIc-IIa (α5β1)

  18. 血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能 活化 聚集 粘附 （Fn：纤维结合蛋白，Coll：胶原，Ec：内皮细胞）

  19. Adhension The platelet vWF-subendothelial Axis Immunoinhibitory probes using GPIb MoAb AN 51 suggest that GPIb on the platelet membrance is the vWF receptor. (Ruan et al: Brit.J.Haematal,1981)

  20. SZ 1 GPIX 中国科学1986, Blood 1987 • SZ 2 GPIb 中国科学1986, Blood 1987 • SZ 21 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 • 中华内科杂志 1987 • SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 • 中华血液杂志 1987 • SZ 51 GMP140 ( P-Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol.1990

  21. 血小板与血栓的实验诊断

  22. 血小板活化的指标 • 1） TXB2,β –TG, PF4 • P-Selectin “gold standard” • Platelet microparticles (PMP) • Circulating monocyte-platelet aggregates (MPA) • (Circulation 2001;104:1533) • 5） Others: GPV

  23. GMP-140 and TXB2 in patients with Acute myocardial infarction (AMI) n GMP-140 GMP-140 TXB2 (molecules/pit) (ng/ml) (pg/ml) 1 day after AMI 24 2594±208** 19.1±4.7 * 226±37** 2 days after AMI 16 3353±593** 25.7±6.7* 278±45** 3 days after AMI 18 1485±221* 29.6±8.1** 224±48** 7 days after AMI 16 718±475 16.0±9.1* 183±29* 10 days after AMI 16 13.2 ±8.0 normal controls 20 780 ±196 10.0 ±4.5 159 ±32 Data are means ±SD. * P<0.05, **P<0.01.

  24. 2型糖尿病血小板膜与血浆中P-选择素水平比较

  25. 血小板微颗粒（PMP)与血小板活化 PMP是血小板粘附或活化的产物。静息血小板群体的PMP含量不超过3%。 当血小板活化时，PMP明显增多，在一些病理条件下PMP作为血小板活化的指标。

  26. 各种疾病患者得血小板微颗粒（PMPs） PMPs (particles/ml plasma) 对照 （30） （1.2 ± 0.6) × 105 冠心病 （18） （6.1 ± 2.5) × 105 急性脑梗塞（12） （6.8 ± 3.4) × 105 慢性肾功能衰竭（23） （5.9 ± 3.1) × 105 急性白血病（25） （1.3 ± 0.6) × 105 马文新等：基础医学与临床 2000；20：90-93

  27. Leukocyte Platelet Interaction PSGL-1 E.C P-Sel L P TF

  28. M P A (monocyte-platelet aggregates) • Baboons EXP • 输脱颗粒血小板，很快形成MPA。 • 30分钟后MPA保持，Plt-P-Sel • 2）PCI （N=10 ) MPA : , P-Sel:Normal • 胸痛急诊（N=93） MPA P-Sel AMI （N= 9） 34.2* N 非AMI（N=84） 19.3 N Normal ( N=10) 11.5 N

  29. 血小板与血栓性疾病的治疗

  30. 肾上腺素 胶原 凝血酶 ADP 抵克力得 花生四稀酸 阿司匹林 血栓烷A2 GPIIb-IIIa受体 GPIIb-IIIa拮抗剂 抗 血 小板 药 物 的 作 用 机 理

  31. N TICLOPIDINE: HCl S CI • In animals and in man, inhibits platelet aggregation induced by: • - ADP (1st and 2nd phases) • In animals and in man, increases bleeding time The In Vitro Effect of Ticlopidine on Fibrinogen and Factor VIII Binding to Human Platelets Helen Lee, R.C. Paton*, C. Ruan and J.P.Caen From the Laboratioire d’Hemostase et de Thrombose Experimentale and* Service de Nutrition et Endocrinologie, Hopital Saint-Louis, Paris, France Thrombosis & Haemostasis Vol 46 No.3 October 30, 1981

  32. CATS Canadian – American Ticlopidine Study TASS Ticlopidine Aspirin Stroke Study STA1 Study of Tidopidine in Unstable Angina

  33. 安慰剂 抵克立得 30 20 10 死亡人数 P=0.038 抵克立得减低47%死亡率 ( CATS )

  34. 事故累积发生率 （%） 50 40 30 20 10 阿斯匹林 P=0.036 P=0.062 抵克立得 0 6 12 18 24 30 36 42 Mantel-Haensezel 试验P=0.087(月份） 事故累积发生率 ( TASS )

  35. TICLOPIDINE IN CHINA A STUDY OF TWO DOSE LEVELS ON BLEEDING TIME AND PLATELET FUNCTION IN HEALTHY VOLUNTEERS. Ruan C, Destelle G, Wang Z et al: THROMBOS/HAEMOSTAS RES. UNIT, SUZHOU MEDICAL COLLEGE, SUZHOU, CHINA; SANOFI PHARMA INTERNATIONAL, PARIS, FRANCE Haemostasis 1989;19:94-99

  36. 三年内副作用的发生率 病人数（百分率） 副作用 抵克立得 阿司匹林 X2试验 n=165 n=169 p 胃和十二指肠溃疡 1（1） 10（6） < 0.02 胃肠道不适 8（5） 13（8） 无统计学意义 脑出血 2（1） 2（1） 同上 出血倾向 5（3） 5（3） 同上 白细胞减少症2（1） 0（0） 同上 肝功能障碍 3（2） 4（2） 同上 肾功能障碍 1（1） 0（0） 同上 皮疹 3（2） 0（0） 同上 其它 4（2） 5（3） 同上 合计 29（18%） 39（23%） 无统计学意义

  37. 波立维与阿司匹林合用对支架内血栓形成的协同作用波立维与阿司匹林合用对支架内血栓形成的协同作用 动物模型 对照组 (未灌注) 阿司匹林 10 mg/kg 静脉注射（IV） 血栓重量 18 mg 波立维 5 mg/kg 静脉注射 血栓重量 8 mg 波立维 5 mg/kg IV + 阿司匹林 10 mg/kg IV 血栓重量 1 mg Makkar RR et al Eur Heart J 1998;19:1538–1546

  38. 波立维单用或与阿司匹林合用对血栓形成的影响: 动物模型 波立维 (10 mg/kg) 波立维 + 阿司匹林 (10 + 10 mg/kg) 血流量(% 降低) 阿司匹林 (10 mg/kg) 安慰剂 0 -20 -40 -60 -80 -100 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 时间 (分钟) Herbert JMet al Thromb Haemost 1998;80:512–518

  39. 肾上腺素 胶原 凝血酶 ADP 抵克力得 花生四稀酸 阿司匹林 血栓烷A2 GPIIb-IIIa受体 GPIIb-IIIa拮抗剂 抗 血 小板 药 物 的 作 用 机 理

  40. EptifibatideTirofiban Abciximab Molecular weight~800 495 ~50,000 Molecules of drug Per receptor~240-440 >100 ~1.5 Infusion20-72 h 36-96 h 12-24 h IMPACTⅡ, RESTORE, Official PURSUIT PRISMPLUS prescring information GPIIb/IIIa Inhibitors Molecular Pharmacology

  41. EptifibatideTirofiban Abciximab BindingCompetitive Competitive High affinity Half life Plasma ~1.5 h ~1.5 h ~1.0 min Biologic~1.5 h ~1.5 h Days ClearanceRenal Renal Renal/Spleen GPIIb/IIIa Inhibitors Pharmacokinetics

  42. GPIIb/IIIa Inhibitors Clinical Considerations: Reversibility Platelet Aggregation 100 80 60 40 20 0 Tirofiban Eptifibatide Abciximab 0 6 12 18 24 30 36 Hours Normal return of platelet function Adapted from Mousa, 1996.

  43. Abciximab and AMI: EPIC Abciximab Placebo % patients % patients - 91% -83% 47.8 p=0.002 26.1 P=0.06 4.5 4.5 4.5 30 days 6 months EP: Death +MI+urgent revascularization The EPIC Investigators – am J Cardiol 1996;77:1045-51

  44. Treatment Group Death, MI, or Urgent Revascularization at 30 Days Odds Ratio and 95% Confidence Intervals EPIC Abciximab B Abciximab B+1 EPILOG Abciximab LDH Abciximab SDH EPISTENT Abciximab + Stent Abciximab + PTCA* IMPACT II Eptifibatide 135/5 Eptifibatide 135/75 RESTORE Tirobifan CAPTURE Abciximab RAPPORT Abciximab 0.25 Placebo Better 4 GP IIb/IIIa Better 1 Composite 30-day end point (death, myocardial infarction or urgent repeat revascularization) event rates for the 7 GPIIb/IIIa interventional trials.

  45. Treatment Group Deather MI at 6 Months Odds Ratio and 95% Confidence Intervals EPIC Abciximab B Abciximab B+1 EPILOG Abciximab LDH Abciximab SDH EPISTENT Abciximab + Stent Abciximab + PTCA* IMPACT II Eptifibatide 135/5 Eptifibatide 135/75 RESTORE Tirobifan CAPTURE Abciximab RAPPORT Abciximab 0.25 Placebo Better 4 GP IIb/IIIa Better 1 Composite 6-month end point of death or myocardial (re-) infarction event rates for the GPIIb-IIIa interventional trials.

  46. Possible future indications for GP IIb-IIIa antagonists -acute coronary syndromes: combination therapy with a) reduced dose thrombolytic agents, b) LMWH. -AIS -Anti-angiogenesis for cancer therapy

  47. 新型抗血小板药物的研究 1） 作用于血栓形成的起始点：血小板粘附 相关的膜（胶原）受体和粘附蛋白（vWF)。 2） 减少出血倾向。

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