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1998 年諾貝爾生理醫學獎

1998 年諾貝爾生理醫學獎. NO 在心血管中信息傳導作用的發現. 組員名單： B9602051 陳右霖 B9602056 陳建廷 B9602069 黃雲珮 B9602078 廖晉億 B9602095 鍾少煒. 報告大綱. 一． 得獎人實驗. 二． NO 在血管內皮作用機制. 三． NO 的應用. 四． 總結. 得獎者研究實驗. Ferid Murad. 硝基及亞硝基藥物可以產生 NO 完成心血管擴張機制. Robert F. Furchgott.

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1998 年諾貝爾生理醫學獎

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  1. 1998年諾貝爾生理醫學獎 NO在心血管中信息傳導作用的發現 組員名單：B9602051 陳右霖 B9602056 陳建廷 B9602069 黃雲珮 B9602078 廖晉億 B9602095 鍾少煒

  2. 報告大綱 一． 得獎人實驗 二． NO在血管內皮作用機制 三． NO的應用 四． 總結

  3. 得獎者研究實驗 Ferid Murad 硝基及亞硝基藥物可以產生 NO完成心血管擴張機制 Robert F. Furchgott 內皮產生化學信息分子 EDRF (Endothelium-derived Relaxing Factor) 舒張血管 Louis J. Ignarro 內皮衍生舒張因子 (EDRF) 就是一氧化氮(NO)

  4. Robert F. Furchgott─血管舒張與EDRF 研究背景： • 大動脈條張力分析裝置 • 血管舒張劑乙醯膽鹼(Acetylcholine, ACh)的效果 發現： • 只對內皮完整的血管有效 • 失去內皮的血管反而收縮 推論：應是內皮產生某種信息分子造成的舒張效果

  5. 證實假說的實驗─「三明治」 實驗裝置：動脈張力測試裝置，加ACh 材料：1. 除去內皮的動脈條 2. 保有內皮的動脈條 3. 兩者的交疊(接觸效果) 結果： 結論：心血管內皮產生一種信息分子使與其接觸的平滑 肌舒張。將此成分不明的分子命名為EDRF (Endothelium-derived Relaxing Factor，內皮衍 生舒張因子)

  6. Louise J. Ignarro- EDRF真實身分的確認 研究背景： • 產生NO的藥物在血管平滑肌的作用機制及效果 • EDRF的作用機制研究 照片來源：www.ucla.edu 發現： NO的訊息傳遞機制與EDRF相同，效果也一樣 認為兩者其實是相同的化學物質

  7. NO EDRF 證明假說的實驗─吸收光譜偏移 已知實驗： NO結合血紅素(hemoglobin)的吸收光譜分析 →光譜偏移 衍伸實驗： 將EDRF與進行相同吸收光譜實驗 →結果：相同的光譜偏移，相 同的產物 →結論：不用懷疑，EDRF其 實是NO 圖片來源：Nobel Prize Lecture

  8. 接下來，我們即可介紹NO在心血管的作用機制 重點將是： 內皮 平滑肌

  9. 機制概述 1. 2. 3. NOS= Nitric Oxide Synthase cGMP= cyclic GMP GC= Guanylyl Cyclase

  10. NO的來源L-精胺酸 (L-arginine)在一氧化氮合成酶(NOS, Nitric Oxide Synthase)的催化下轉換成L-西瓜胺酸 (L-citrulline) 和一氧化氮 (NO)

  11. NOS的種類 • 神經性一氧化氮合成酶 (nNOS, neuronal NOS)─NOS1 • 誘發性一氧化氮合成酶 (iNOS, inducible NOS) ─NOS2 • 內皮性一氧化氮合成酶 (eNOS, endothelial NOS) ─NOS3

  12. NOS作用方式 • 原發式 (constitutive) ---nNOS & eNOS 需要鈣離子和調鈣蛋白先組 合，然後再和 nNOS 或 eNOS 組合才能產生催化 作用。 • 誘發式 (inducible)---iNOS 不需要鈣離子和調鈣蛋白， 細胞素可直接誘發 iNOS 產 生催化作用。

  13. 機制概述 1. 2. 3. NOS= Nitric Oxide Synthase cGMP= cyclic GMP GC= Guanylyl Cyclase

  14. NO活化GC (Guanylyl Cyclase) - 1 GC的種類與結構 由α和β兩種subunits組成的（圖中橢圓形的部份） 根據位置不同分為：sGC (細胞質)、pGC (細胞膜)

  15. NO活化GC - 2 心血管平滑肌NO活化sGC的過程 1. 未活化 sGC 結構 β subunit上有一個叫histidine的胺基 酸 ，上連接有一個帶Fe離子的血基 質 2. ＮＯ進入細胞質後會與血基質上的鐵 結合 3. 血基質和histidine的鍵結就會被打 斷，ＧＣ的構型因此改變，變成有活 性的ＧＣ

  16. GC製造cGMP - 1 本身為受體的GC在細胞內的部分有一個催化區域，可使GTP去磷酸化，失去兩個磷酸的GTP則變成cGMP 。 PPi GC

  17. 機制概述 1. 2. 3. NOS= Nitric Oxide Synthase cGMP= cyclic GMP GC= Guanylyl Cyclase

  18. (Phosphodiesterase) cation channel Function of cGMP (cGMP-protein kinase)

  19. (Myosin light chain kinase) In normal smooth muscle • MLCKphosphorylation of MLCcontraction • Phosphatasedephosphorylation of MLCrelaxtion ER

  20. - RELAXATION - If cGMP exists… ER

  21. Ferid Murad-NO與cGMP機制 研究背景： • 第二訊息傳遞物：cGMP • 研究GC的種類以及調控 發現： • 疊氮化物、硝基與亞硝基心血管藥物造成平滑肌cGMP大量生成 2. 都受含heme蛋白質調控 3. 過量氧、氧化劑都會抑制 推測：它們產生NO來活化GC

  22. 實驗： 將NO注入心血管平滑肌組織中，觀察反應，並分析組織中 的cGMP →結果： 1. cGMP大量生成 2. 相同的抑制模式 3. 不先經酵素催化直接活化GC 結論：硝基及亞硝基藥物→NO→活化GC→生成cGMP →生理反應 重要性：發現NO效果，為後來鋪路

  23. Furchgott、Murad、Ignarro三人初步發現NO的訊息傳遞分子角色及部分機制，引發研究熱潮。許多科學家才將他們缺漏的部分發現並拼湊出來我們看到的整個機制。並陸續發現NO在心血管內皮之外，於神經及免疫的作用。Furchgott、Murad、Ignarro三人初步發現NO的訊息傳遞分子角色及部分機制，引發研究熱潮。許多科學家才將他們缺漏的部分發現並拼湊出來我們看到的整個機制。並陸續發現NO在心血管內皮之外，於神經及免疫的作用。

  24. 一氧化氮主要應用--心血管疾病 • 現已確認是心血管系統外重要的訊息傳遞分子 • NO對於血管平滑肌的舒張與血壓調節作用 • 例：狹心症、高血壓、血栓症…… • 臨床藥理方面，從最原始的硝化甘油，直到最近改良的硝酸鹽系列藥物，都是要使其還原出NO，來進行之前所提及的反應，使症狀緩解

  25. 慢性的藥物的調控 • L-精胺酸(L-arginine) • 抗氧化劑(Antioxydant) — • 中和自由基、避免NO被oxidized • Ex..牛磺酸、維生素C及E….

  26. 無所不在的NO • 除了心血管外： • 肺臟：加護病房的病危患者也可以使用吸入NO的方式治療，例如用來治療嬰兒肺部過高的血壓 • 消化系統的促進蠕動及代謝 • 陽痿：NO擴張陰莖內動脈管壁而引起勃起的原理

  27. 疾病的檢驗 • 不少疾病和一氧化氮的量有關，但很多時候測量不安定的一氧化氮或其氧化物亞硝酸鹽和硝酸鹽較不準確 • 每生成一分子一氧化氮必定同時會生成一分子 L-西瓜胺酸 ！ 可以測量 L-西瓜胺酸來檢驗疾病

  28. - ER - NO與威而剛（又譯：韋哥） • 勃起原理 • PDE5 (phosphodiesterase type 5 第五型磷酸二脂酶) 會促進陰莖海綿體 cGMP 的代謝消耗 腦部傳來勃起訊號！ cGMP將海綿體血管放鬆 陰莖海綿體製造NO，出擊！ 抑制PDE5！

  29. Furchgott 三明治實驗 Ignarro NO與EDRF Murad NO與cGMP機制 總結 廣泛的應用

  30. 但是….有誰想過 • 而這，又告訴了我們什麼？ • 做為一個科學人，尤其是自然科學類的，絕對不能被知識的窠臼所束縛，往往，你所追求的，就是被你所否定的東西 得獎者在證實它之前，受到了多少的揶揄和嘲弄？ 往往，人們主觀的認知，反而對自己的格局畫地自限！

  31. 最後… 祝大家期末考準備順利！

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