Introducción a la Fisiología y Sistemas de Control

1. Escuela de Medicina • Departamento Fisiología • Curso ME 2012 Carrera Acreditada por el SINAES Introducción a la Fisiología y Sistemas de Control Adriana Suárez Urhan, MD, MSc. Profesora Asociada

2. Contenidos de la clase • Guía de estudio • ¿Qué es y qué estudia la Fisiología? • Enfoque mecanicista vs enfoque teleológico. • Homeostasis • Estado estacionario vrs equilibrio • Sistemas de control: Retroalimentación positiva y negativa. Ganancia y atenuación del error del sistema • Regulación anticipada ó prealimentación • Ritmos biológicos • Niveles fisiológicos de control Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

3. Guía de estudio • Objetivo 1: Comprender el funcionamiento de los sistemas fisiológicos de regulación que permiten la homeostasis corporal. • La clase será una guía importante para este tema. Boron: Capítulo 1 Drucker: Capítulo 46 Dvorkin, Cardinale, Iermoli: Cronobiología pag 1052 a 1064 ATPs Froy O. Circadian Rhythms, Aging, and Life Span in Mammals. Physiology. 26: 225-235, 2011

4. ¿Qué estudia la fisiología? • El funcionamiento normal del cuerpo humano. • Boron: Es el estudio dinámico de la vida. • Griego: “physis y logia”: Conocimiento, lógica, “estudio de la naturaleza” • La función se basa en la estructura (anatomía). • Es una disciplina experimental, dinámica e integradora. • Propiedades emergentes. Somos más que la suma de las partes. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

5. Algunos Tipos de Fisiología • Fisiología del ejercicio • Fisiología cardiovascular, respiratoria • Fisiología celular y molecular • Fisiología comparativa • Fisiología médica: visión global del funcionamiento del organismo humano. • Fisiología genómica y proteómica: papel de los genes y su expresión en la fisiología • Fisiopatología

6. Niveles de organización y campos de estudio relacionados ¡¡¡¡El estudio de la fisiología involucra todos estos niveles!!! La fisiología es la madre de varias ciencias biológicas: bioquímica, biofísica, la farmacología, neurociencias Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

7. Pensamiento fisiológico Mecanicista Vitalista Una “fuerza vital” explica los fenómenos. Explica fenómenos desde un punto de vista de la finalidad o propósito (teleología). Pregunta: ¿Para qué sirve? No estimula la investigación científica. • Leyes de física y química explican los fenómenos. • Causa y efecto • Explicar mecanismos (procesos). ¿Cómo suceden las cosas? • Pregunta: ¿Cómo?, Por qué? • Nos impulsa a la investigación. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

8. ¿Por qué aumenta el flujo sanguíneo a los músculos que se encuentran activos? • Respuesta teleológica: Para suplir al músculo con más nutrientes ya que éste los “necesitan” para contraerse. • Respuesta mecanicista: Al contraerse un músculo se produce vasodilatación por lo que aumenta el flujo de la sangre. Sangre fluye a zonas de menor resistencia.

9. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

10. Claude Bernard (fisiólogo francés 1878) • Padre de la fisiología. • Organismos se relacionan con dos ambientes: • Medio externo: rodea al organismo • Medio interno: corresponde al líquido extracelular que rodea a las células. Es el análogo al “mar primitivo” donde se originó la vida. “La constancia del medio interno es la base de la vida independiente.” Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

11. Características de los organismos vivos que serán estudiadas en el curso • Intercambio de materia y energía con el medio ambiente. • Recepción de información del ambiente y las conductas desencadenadas. • Ciclo de crecimiento y reproducción. • Adaptación a circunstancias cambiantes

12. Homeostasis (homeo: similar; stasis: condición) • “El control de un parámetro vital” • “constancia del medio interno” y los mecanismos fisiológicos que la determinan. • Término acuñado por Walter Cannon (1929) • Se lleva a cabo por medio de mecanismos de control o sistemas de control. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

13. Mecanismos homeostáticos La homeostasis es el control de una variable ó parámetro fisiológico (variable regulada): presión arterial, volumen sanguíneo, temperatura corporal, PO2, PCO2, glicemia, conentración de K+, Ca++, pH, niveles de hormonas. En las células también hay mecanismos homeostáticos que regulan: volumen celular, pH intracelular, osmolalidad intracelular, niveles de energía (ATP). Mecanismos homeostáticos son redundantes. Homeostasis requiere de energía. Variable regulada NO se encuentra en equilibrio. Se encuentra en un estado constante ó estacionario pero No en equilibrio. Homeostasis NO significa equilibrio.

14. En los sistemas, debe distinguirse entre el equilibrio y el estado estacionario: • Equilibrio: • Se alcanza después de cierto tiempo en ausencia de fuerzas exteriores • Para romperlo es imprescindible el aporte de energía al sistema • Estado estacionario dinámico: • La variable regulada se trata de mantener estable. • Se debe adicionar energía al sistema constantemente para mantener estable la variable regulada Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

15. Hay un desequilibrio dinámico entre el LEC y el LIC. Hay un estado de desequilibrio químico entre el LEC y el LIC. Desequilibrio químico es posible por aporte de energía. Ej.: Na +-K+ ATPasa

16. Ley de equilibrio de masas Entrada o producción metabólica Excreción o eliminación metabólica Carga corporal existente Equilibrio de masas Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

17. Ej.: tóxinas, agentes infecciosos, traumas Ej.: Cáncer Enf. Autoinmune, Enf hereditarias Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

18. Sistemas de control fisiológico Sistema: conjunto de partes coordinadas por una ley u ordenadamente y dinámicamente relacionadas entre sí que contribuyen a determinado objetivo o función. Permiten mantener la homeostasis del organismo. Permiten mantener la constancia en la composición y las propiedades del medio interno del organismo. Homeostasis se mantiene por: 1. Vías intracelulares 2. Vías locales: respuestas autocrinas o paracrinas. Ej.: PO2 disminuye localmente, lo que promueve liberación de sustancias vasoactivas (vasodilatación) 3. Vías de larga distancia (vías de control reflejas): por cambios a nivel sistémico. Con centro integrador alejado del sitio afectado. Involucran al sistema nervioso y al sistema endocrino. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

19. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada Figure 6-22

20. Partes de un sistema de control Variable regulada ó parámetro controlado (estímulo) Sensor ó receptor Vía aferente Centro integrador ó controlador Vía eferente Diana ó Efectores Respuesta Valor de ajuste o nivel de referencia del sistema (puede variar). Señal de error: diferencia entre valor de la variable y el valor de ajuste. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

21. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada Figure 6-25 - Overview

22. Sistema de retroalimentación • Retroalimentación negativa: Mantienen homeostasis. El cambio inicial en la variable regulada es atenuado. Ej. barorreflejo. Estabiliza el sistema. Variable oscila alrededor del valor de ajuste. • Retroalimentación positiva: aumenta o magnifica el cambio inicial. No son homeostáticos. Desestabiliza el sistema. Variable se aleja cada vez más del valor de ajuste. Evento externo detiene la respuesta. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

23. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada Figure 6-27b

24. Sistema de Retroalimentación positiva La salida del sistema o alguna función de la salida misma se agrega a la entrada (dando como resultado una salida mayor). Se le conoce como “fenómeno de círculo vicioso” Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada Figure 6-28

25. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada Figure 6-27a

26. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada Figure 6-26

27. Un sistema de control cerrado Comando central perturbación señal de protoalimentación CONTROLADOR Modelo de referencia señal de error Sensor Sensor señal de gobierno Efector Comparador Amplificador señal de retroalimentación Variable controlada Representación gráfica de un sistema regulado cerrado. El modelo de referencia representa el valor empleado por el comparador (punto límite o “set point”) para ajustar la variable controlada. La retroalimentación puede ser positiva o negativa. En el caso de la protoalimentación existen sensores para la detección de perturbaciones antes de que estas actúen sobre el sistema.

28. Sistemas de control • Pueden funcionar como una “red” de control. • Diferentes sistemas pueden funcionar en forma sinérgica ó en forma antagónica. • Jerarquías de sistemas de control • Muchos sistemas de control son redundantes. • Se atienden “prioridades”: volumen vs temperatura; volumen vs osmolalidad. • Sistemas de control “cambiantes” nos permiten adaptarnos a diferentes ambientes.

29. Ganancia y atenuación del error del sistema • Ganancia del sistema: corregido/ error • Atenuación del error: (1/G+1)x 100 • Tau: tiempo de repuesta del sistema Ej: Si PAM baja a 50 mmHg y por barorreflejo regresa a 80 mmHg. Ganancia: 30/13,33= 2,25 Ae: (1/ 2,25 +1)x100= 30,76 Error quedó en un 30.76% de lo que hubiera quedado sin que el barorreflejo actúe.

30. Regulación anticipada ó control por prealimentación • Homeostasis predictiva u homeoquinesis Un centro superior influye sobre el centro integrador. Núcleo supraquiasmático del hipotálamo (marcapaso endógeno, “reloj biológico”). La experiencia es importante en este tipo de regulación Ejemplos: 1. Secreción de cortisol aumenta antes de despertarse. 2. Temp corporal aumenta antes de levantarse. Dra. Adriana Suárez Urhan MSc Profesora Asociada

31. Núcleo supraquiasmático Ritmo biológico: Recurrencia temporal de un fenómeno en un sistema biológico en intervalos regulares: 6 h, 24 h, 1 mes, 1 año. Marcapaso (reloj biológico): grupo de neuronas con actividad espontánea. La luz es el principal agente sincronizador (“zeitgeber”) del marcapaso endógeno. Sin ciclos luz-oscuridad, el “reloj biológico” anda “libre” generando ciclos de alrededor 24 h (tau). Drucker R. Fisiología médica. México: El Manual Moderno, 2005.

32. Drucker R. Fisiología médica. México: El Manual Moderno, 2005.

33. Los “relojes circadianos” controlan gran variedad de sistemas fisiológicos • Metabolismo energético • Motilidad del tracto GI • Ciclos vigilia-sueño • Actividad cardiovascular • Secreciones endocrinas • Temperatura corporal • Actividad renal • Actividad locomotora

34. Ritmos biológicos • Organismos “predicen” los ciclos día-noche por medio de ritmos endógenos que se encuentran “sincronizados” por la luz. • Hay un cambio en el valor de ajuste de la variable regulada. • Son endógenos y se sincronizan con señales del medio ambiente conocidas como sincronizadores, Ej. el ciclo de luz-oscuridad, tiempos alimentac • Están determinados genéticamente (se presentan aun cuando el individuo está aislado de los estímulos sincronizadores del ambiente). “Genes reloj”: per1 (período), per2, per3, clock, cry1 y cry2.

35. Asas de retrocontrol de transcripción y traducción de “genes reloj” Froy O. Circadian Rhythms, Aging, and Life Span in Mammals. Physiology. 26: 225-235, 2011.

36. Glándula Pineal • Es un transductor neuroendocrino. • Pinealocitos secretan melatonina en oscuridad por estímulo simpático NE: Rs1 (señal on), AMPc, PKA, activa NAT, aumenta secreción melatonina. Señal off: Expresión de ICER ( inducible cAMP early represor gene) que inhibe expresión de gen de NAT. • Muy vascularizada. Sin BHE. Con inervación simpática del GCS. • Bajo control del núcleo supraquiasmático • Frecuentemente con depósitos calcáreos en el adulto

37. Vías que conectan al NPV con adrenales Vías neurales que conectan glándula pineal con entrada de luz al organismo ME: eminencia media Pit: hipófisis DMV: núcleo motor dorsal del vago IML: sust intermedio lat SCG: ganglio cervical superior Dibner C Schibler U Albrecht U The Mammalian Circadian Timing System: Organization and Coordination of Central and Peripheral Clocks. Annu. Rev. Physiol. 2010. 72: 517-549 Drucker R. Fisiología médica. México: El Manual Moderno, 2005.

38. Melatonina (N-acetil-5-metoxi-triptamina) • Es una señal humoral que “marca el tiempo” a otros sistemas fisiológicos. • Se secreta en la noche. Luz inhibe secreción. • Producida por pinealocitos de glándula pineal y en retina, tracto GI, piel, médula ósea. • Molécula conservada en evolución desde bacterias hasta humanos. • Vida media en plasma: 10 min • 70% viaja unida a albúmina • Secreción comienza a 26 sem gest. Niveles mayores se ven entre 1-3 años edad. Disminuye en pubertad y sigue disminuyendo toda la vida. • 90% se metaboliza en hígado y se excreta en orina. • Funciones: sincronizar ritmos biológicos con ciclos de luz oscuridad (fotoperiodicidad); inhibe secreción de gonadotrofinas; inhibe secreción de GH, TSH, ACTH y PRL; estimula secreción de somatostatina; es un antioxidante; regula el sueño; disminución de temperatura corporal en la noche (causa vasodilatación de arterias de piel);

39. Mecanismo de acción de melatonina • Rs de membrana: MT1 (Gq11 y Gi) y MT2 (inhiben guanilato ciclasa) • MT1 (más prevalente) en NSQ, hipotálamo, cerebelo, corteza, tálamo , retina, pars tuberalis de hipófisis, arterias cerebrales, linfocitos, células granulosas de folículos preovulatorios, espermatozoides, plaquetas, tej mamario. • Rs intracelulares tipo RZR/ROR y  • Se une a complejo Ca+2 CAMy lo inactiva • Como antioxidante.

40. Síntesis de melatonina NAT: enzima reguladora. Se activa en la oscuridad por estimulación de pinealocitos por NE (receptores beta 1) Drucker R. Fisiología médica. México: El Manual Moderno, 2005.

41. Tejidos periféricos tienen “relojes biológicos” (marcapasos). Del “transcriptoma” de éstos tejidos, 5-20% se transcribe en forma cíclica. Mayoría de éstos genes son tejido específicos. Froy O. Circadian Rhythms, Aging, and Life Span in Mammals. Physiology. 26: 225-235, 2011.

42. Modelo que describe el efecto de diferentes regímenes de alimentación sobre los marcapasos (relojes internos) central y periféricos. Froy O. Circadian Rhythms, Aging, and Life Span in Mammals. Physiology. 26: 225-235, 2011.

43. Señales dependientes del contacto: moléculas de adhesión celular (yuxtacrino) Uniones en hendidura: conexinas forman conexón. Niveles Fisiológicos de Control Figure 6-1 - Overview

44. Comunicaciones a larga distancia: endocrina, neurocrina, neurotransmisión Figure 6-2 - Overview