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Approche in silico et sclérose en plaques

Approche in silico et sclérose en plaques. Pourquoi ? Comment ? Qu’en attendre ?. Jean-Pierre Boissel. Pourquoi ?. A complex system. A (great) number of components That are (quantitatively) interacting With feed-back loops And redundancy. Life systems. …. Are complex

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Approche in silico et sclérose en plaques

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Presentation Transcript

  1. Approche in silico et sclérose en plaques Pourquoi ? Comment ? Qu’en attendre ? Jean-Pierre Boissel

  2. Pourquoi ?

  3. A complex system • A (great) number of components • That are (quantitatively) interacting • With feed-back loops • And redundancy

  4. Life systems • …. Are complex • …. Are complex too • Even more: cause(s) on top Diseases Multiple sclerosis is complex

  5. One of the many complexity challenges: • A single detail can make the difference • This statement applies to: • Species • Individuals within a species

  6. Horizontal complexity

  7. Time axis ADCw Horizontal complexity Bottom-to-top and dynamic complexities Bottom-to-top complexity population Integration axis organ/body tissue inflammation Oligodendrocyte loss • Connecting signals • Different time scales subcellular molecular DCE CMRO2 Dynamic complexity Métabolites de l ’ATP obstruction Métabolisme énergétique  O2 Inversion du transporteur du glutamate  ATP  glutamate Transports ioniques  Ke  Nai oedème  Cai Récepteur NMDA Récepteur AMPA- kainate nécrose NOS 2 astrocytaire apoptose NO  Rad Libres inflammation

  8. (average) MS dynamic complexity

  9. MS causes/factors • Genetic • HLA region • Other regions • Infectious • Environment _________________________________________  a number of factors, none being the single cause, all playing a role

  10. SEP : un problème non résolu • Traitements actuels : • Efficacité modeste • Sur • Certaines formes • Les images • La probabilité de rechute (?) • Effet sur l’issue de la maladie : inconnu • Mécanismes toujours inconnu

  11. SEP : beaucoup de données & de connaissances • Toute nouvelle connaissance accroît la difficulté • Car elle est difficile à intégrer à ce que l’on sait dèjà • Elle alimente une des théories • Dont aucune n’explique tout

  12. SEP : pas de modèle animal convaincant • Difficile d’avancer sans modèles sur lesquels on peut expérimenter pour tester des hypothèses • La maladie chez l’homme se prêtant mal à des expériences ! • Les essais contrôlés sont longs et n’explorent que le court terme et un aspect du problème

  13. A model: various nonexclusive meanings • Arrangement of knowledge designed in order to represent reality • An instrument to simulate reality, with the aim of grasping on it • A reduction of reality that is more manageable (e.g. smaller and less expensive than the real object)

  14. From efficacy on animal models to efficacy in humans • Sepsis and septic shock • Among 26 families of intervention (i.e. anti-TNFα or corticoids) with some efficacy in one or more animal models • 2 showed (limited) efficacy in clinical trials (interleukin-1 receptor antagonist, plasmapheresis) • 1 was harmful (etomidate) • Acute ischemic stroke • Among 1026 neuroprotectant agents 912 showed some efficacy in animals (rodents) • 114 of them where tested in phase II/III clinical trials • None succeeded

  15. Animal model for MS: EAE • The animal model for multiple sclerosisis the experimental allergic (autoimmune) encephalomyelitis (EAE) • Unfortunately, several treatments, though successful in pre-clinical EAE trials, were either less effective in patients or even worsened the human disease (MA Friese et al, Brain 2006) • Little account of the dynamic of the human disease

  16. L’approches des systèmes complexes • Modèles discursifs : à la fois les connaissances (données, entités identifiées) et les liaisons entre les entités (composantes) sont exprimées et représentées par des mots arrangés en phrases selon la grammaire du langage courant et/ou par des diagrammes • Le modèle discursif qui réunit ce que l’on sait de la maladie est un préalable au choix : • D’un modèle expérimental • D’une nouvelle cible (innovation) • S’appuie généralement sur un modèle graphique

  17. Limites des modèles discursifs • Exemple: “La rupture de la plaque d’athérosclérose libère de nombreuses substances qui induisent une thrombose”

  18. Limites des modèles discursifs • Exemple: “La rupture de la plaque d’athérosclérose libère de nombreuses substances qui induisent une thrombose” • Les modèles discursifs manquent de précision, en particulier sur l’intensité des connexions, leur enchaînement dynamique, même s’ils peuvent être extrêmement détaillés • Leur complexité même empêche d’identifier le résultat (même sous la forme de modèles graphiques) • Ils sont purement qualitatifs, sans possibilité de prise en compte des interactions quantitatives y compris la plus importante, le temps

  19. Compliqué ! • On ne perçoit pas la dynamique • Impossible d’imaginer le résultat d’une stimulation

  20. Une autre approche des systèmes complexes • Les modèles numériques (modèles formels): une représentation quantitative des connaissances disponibles grâce à la prise en compte appropriée des interactions entre les composantes (par exemple : vitesse de réactions, débits de transfert, affinité, etc.), sans limitation du nombre de connaissances à intégrer

  21. Comment ? Un exemple

  22. La question • Le vaccin anti-HPV est-il capable de prévenir les récidives de papillomatose respiratoire ? • Si oui, quel devrait être le schéma vaccinal ?

  23. particules virales Divisions cellulaires

  24. EPITHELIAL TISSUE LYMPHOID TISSUE

  25. Transaltion into mathematical language Equations 17-20

  26. Viral load natural evolution (two first days)

  27. Viral load natural evolution (month scale)

  28. Prediction of epithelial layer immunoglobulin distribution lower intermediary upper

  29. Viral load evolution without vaccine (months)

  30. Viral load evolution with vaccine (months) (IgGs titer: 50 mMU/mL)

  31. Viral load evolution with vaccine (months) (IgGs titer: 100 mMU/mL)

  32. Viral load evolution with vaccine (months) (IgGs titer: 150 mMU/mL)

  33. Viral load evolution with vaccine (months) (IgGs titer: 200 mMU/mL)

  34. Search of the optimal vaccination protocol 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Hypothetical age of a representative patient

  35. Qu’en attendre ? • Une vision plus précise de la maladie et de ses dynamiques • La possibilité d’explorer les théories pathogéniques • L’innovation thérapeutiques • La meilleure utilisation des thérapeutiques existantes : • Combinaisons • Enchaînement • Des biomarqueurs nouveaux et performants • Une médecine personnalisée

  36. A virtuous circle Knowledge and data in biology and medicine Mathematical and computing tools Observation and experiments (data): in vivo, ex vivo, in vitro Numerical models In silico experiments

  37. ConclusionPour un modèle in silico de la SEP • Un appel pour la construction d’un modèle formel de la SEP • Tous en profiteront : • Patients • Médecins • Firmes • Santé publique • Les outils existent… • Il faut : • Une volonté • Un réseau • Des moyens financiers

  38. Merci de votre attention

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