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Intérêts des bio-marqueurs en vie réelle l’exemple de l’oncologie digestive (actuel et à venir)

Intérêts des bio-marqueurs en vie réelle l’exemple de l’oncologie digestive (actuel et à venir). Pierre Laurent-Puig Université Paris Descartes Hôpital européen Georges Pompidou. Les possibilités thérapeutiques du cancer colorectal en 2013. ADJ. L1. L2. L3. REG. 3-15%. 10-20%. PAN.

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Intérêts des bio-marqueurs en vie réelle l’exemple de l’oncologie digestive (actuel et à venir)

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  1. Intérêts des bio-marqueurs en vie réelle l’exemple de l’oncologie digestive (actuel et à venir) Pierre Laurent-Puig Université Paris Descartes Hôpitaleuropéen Georges Pompidou

  2. Les possibilités thérapeutiques du cancer colorectal en 2013 ADJ L1 L2 L3 REG 3-15% 10-20% PAN T1T2N0 (I) FOLFIRI ±BEV FOLFOX Abstention chirurgie IRI CET M+ (IV) T3T4N0 (II) 5FU IV/PO FOLFIRI FOLFOX ±BEV FOLFOX N+ (III) IRI CET FOLFOX ±CET FOLFIRI Twelves NEJM 2005 André NEJM 2004 Van Cutsem NEJM 2009 Saltz J Clin Oncol 2008 Tournigand JCO 2004 Hurwitz NEJM 2004 Adam Ann Surg 2004 Cunningham NEJM 2004 Van Custem NEJM 2009 GrotheyA Lancet 2013 BEV:Bevacizumab(AvastinRoche) CET:Cetuximab(Erbitux. MerckKGaA/Imclone/BMS) IRI:Irinotecan PAN: Panitumumab REG: Regorafenib

  3. Avons nous besoin de marqueurs pronostiques et théranostiques • La réponse à cette question est oui • Pour sélectionner les patients de stade II qui vont récidiver(~15%) • Pour sélectionner les patients de stade III à faible risque récurrence de (~50%) • Pour sélectionner les patients de stade II & III qui bénéficieront d’une chimiothérapie adjuvante • Pour sélectionner les patients qui bénéficieront d’une thérapie ciblée • Pour définir une nouvelle nosologie des cancers colorectaux

  4. Differents types de cancers colorectaux • Classification TNM-UICC : seule classification pronostique utilisée en routine • Hétérogénéité moléculaire des cancers coliques (CC) : au moins 3 entités moléculaires • Instabilité chromosomique (CIN) • Instabilité des microsatellites (MSI) • Phénotype méthylateur (CIMP)

  5. Les différents phenotypes P D MSI + (12%-15%) P P P P P P P P P P P P D côlon distal P côlon proximal BRAF mutation V600E KRAS mutation 12-13 Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2

  6. Les différents phenotypes P D MSI + (12%-15%) P P P P P P P P P P D D P P P D P P P D distal P proximal CIMP+ MSI + / CIMP+ BRAF mutation V600E KRAS mutation 12-13 18% Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2

  7. Les différents phénotypes CIN + D D P P P D P P P P D P D P D P P P D D D D D D D D D P D P D D D D D D D P P D D D P P D D D D D D D P P D D D D D D P MSI + (12%-15%) MSI + D P D D P P D P P P P D D D D D D P P P D D D D D D D D P P D D D D D D D P P P D distal P proximal CIMP+ MSI + / CIMP+ BRAF mutation V600E KRAS mutation 12-13 18% Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2

  8. Les différents phénotypes CIN + D D P P P D P P P P D P D P D P P P D D D D D D D D D P D P D D D D D D D P P D D D P P D D D D D D D P P D D D D D D P Syndrome de LYNCH MSI + D P D D P P D P P P P D D D D D D P P P D D D D D P D D P P D D D D D D D P P P D côlon distal P côlon proximal CIMP+ MSI SPORADIQUES BRAF mutation V600E KRAS mutation 12-13 18% Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2

  9. Dan Sargent et al. 1027 patients inclusdans des essaiscliniquesdémontrantl’efficacité de la chimiothérapie en situation adjuvante MSI + (dMMR) 185 pts (18%) Pas de chimiotherapie 5FU chimiothérapie

  10. Mutations de KRAS et cancer colorectal • JL Bos … B Vogelstein Nature 1987 • Mutations de RAS (Codons 12, 13, 61) – 27 tumeurs colorectales 9% 58% 47% • Mutations de KRAS: 40% (n=11/27) • Localisées sur le codon 12 dans 81% des cas • Présentes dès le stade d’adénome KRASm Vogelstein N Engl J Med 1989

  11. Mutations de KRAS et cancer colorectal Codons 12 et 13: hotspot de mutations (> 95% des cas) 23% (G12V) COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/ 35% (G12D) 81% 18% (G13D) Exon 2

  12. Ligand cetuximabpanitumumab REGF membrane PIP2 PIP3 P PTEN P Grb PI3K hSOS PDK1/2 Ras/MAPK pathways Ras PI3K/AKT pathways AKT1/2 mTOR Raf 4EBP1 p21 GSK3 p27 VEGF BAD p70S6K MEK1 eIF4E MEK2 ERK1/2 Traduction Cell survival Angiogenesis apoptosis Cell survival Proliferation Angiogenesis Migration transcription

  13. Meta-analysis KRAS • 11 selected studies from randomized controlled phase II and phase III trials Adelstein et al. Eur J Cancer 2011;47:1343-54

  14. Tumor Response rate 14 (21,6) 14 (58,3) 25 (38,4) 0 (0) 1 (1,1) 25 (38,4) 10 (41,7) p=0,001 n (%) n (%) Mutations de KRAS et réponse au cetuximab • Marqueur prédictif de résistance au cetuximab (30 pts) p=0,0003 • Multicentric and retrospective french study for validation (89 patients) Partial response Complete response mutated Wild-type Lièvre et al. Cancer Res 2006; 66:3992-95 Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: 374-9

  15. Survie sans progression n=88 pts Survie globale n=88 pts NM NM M M 1.00 1.00 0.75 p = 0.0001 p=0.026 0.75 Survival probability 0.50 Survival probability 0.50 0.25 0.25 0.00 0.00 0 10 20 30 0 20 40 60 80 100 Semaine Mois Mutations de KRAS et réponse au cetuximab Chez les patients chimiorésistants Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: 374-9 Données confirmées par plusieurs études rétrospectives

  16. Karapetis N Eng J Med 2008 KRAS muté KRAS WT Amado J Clin Oncol 2008 Enregistrement européen du panitumumab dans le CCRm chimiorésistant et KRAS wild-type Mutations de KRAS et réponse aux anti-EGFR Chez les patients chimiorésistants • Valeur prédictive des mutations de KRAS dans 2 essais randomisés contrôlés HR: 0.68 (95% CI, 0.57 to 0.80) P<0.001 HR: 0.99 P = 0.96 HR: 0.40 (95% CI, 0.30 to 0.54) P<0.001 Jonker N Eng J Med 2007 Van Cutsem J Clin Oncol 2007

  17. Les mutations rares de RAS

  18. Distribution des mutations sur les différents codons KRAS 1 37 38 97 97 12-13 59-61 117-146 Exon 2 Exon 3 Exon 4 Exon 5 85% 2% 13% Cosmic database 50% 32% 3% 94% 5.6% - 4.1% ND Peters Clin Cancer Res 2013 7.4% Andre Ann Oncol 2012 NRAS 12-13 59-61 97 117-146 150 151 189 1 37 38 97 Exon 2 Exon 3 Exon 4 Exon 5 42% 58% Cosmic database 4.6% 3.9% Peters Clin Cancer Res 2013 Andre Ann Oncol 2012 3.7% 5.5%

  19. Séquençage nouvelle génération de 288 tumeurs de patients traités dans le cadre de 2 études • Etude de phase III panitumumab versus BSC (Etude 408) • Etude ouverte panitumumab versus BSC (Etude 194) • Plusieurs gènes sont explorés de manière systématique sur l’ensemble de la séquence codante • NRAS • BRAF • PTEN • PIK3CA • TP53 • AKT1 • EGFR • CTNNB1 AuthorManuscriptPublishedOnlineFirst on January 16, 2013; DOI:10.1158/1078-0432.

  20. Taux de réponse (Pts KRAS wild-type) en fonction des autres mutations Peeters M Clin Cancer Res 2013

  21. 288 patients analysables Phase III panitumumab versus BSC Impact prédictif: Les mutations de NRAS semble avoir un impact sur la PFS

  22. Conclusions • Le phénotype MSI est un marqueur de bon pronostic; • Il indique la possibilité d’une prédisposition génétique au cancer du côlon (syndrome de Lynch) • Il indique une possible résistance au 5FU • La mutation KRAS est marqueur indispensable à la prise de décision de la stratégie thérapeutique des patients atteints d’un cancer colorectal • D’autres mutations plus rares sont probablement impliquées NRAS De nouvelles altérations vont devoir être caractérisées afin de donner accès à d’autres thérapies ciblées

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