Piruvat Metabolizması

1. Piruvat Metabolizması • Aerobik olan hücrelerde pirüvat mitokondri içine girer. • Bu olay özel bir transport sistemi ile (kolaylaştırılmış diffüzyon) gerçekleşir . • Pirüvat ,mitokondride pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi tarafından oksidatif • dekarboksilasyon işlemine tabi tutularak asetil-KoA ya çevrilir. Reaksiyonun genel • denklemi aşağıda gösterilmiştir.

6. Yukarıda da görüldüğü gibi bu reaksiyon irreversbl dir ve oldukça kompleks bir • reaksiyondur. Olayı yürüten pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi 3 farklı enzimden oluşmuştur. Bunlar: • E1Pirüvat Dehidrogenaz • E2 Dihidrolipoil transasetilaz • E3 Dihidrolipoil dehidrogenaz enzimleridir.

7. Olayda görev alan 5 koenzim de : 1) Tiyamin pirofosfat (TPPH) 2) KoA-SH 3) Lipoik asit (okside ve redükte formlar) 4) FAD/FADH2 5) NAD+/NADH+H+

8. 1. Piruvat dehidrogenaz komponenti(E1), prostetik grup olarak tiamin pirofosfat içerir. • 2. Dihidrolipoil transasetilaz(E2), enzimin lizin yan zincirine kovalent olarak bağlanan lipoik asiti içerir. • 3. Dihidrolipoil dehidrogenaz (E3), FAD bağlar. • Enzim kompleksi , her komponentten belli bir düzen içerisinde çok sayıda kopyayı içerir.

10. Sıkı bağlanan prostetik gruplar yanında, reaksiyon için koenzim A ve NAD de gereklidir. • Tiamin pirofosfat, piruvat ve onun dekarboksilasyonu ile oluşan hidroksi etil gruplarının taşınmasında rol alır. • Lipoik asit, oksidasyon-reduksiyon(redoks) sistemi olarak yer alır ve Koenzim A’ye transfer edilmedn önce, asetil gruplarının taşınmasında yer alır.

11. TPP a bağlanan pirüvat, pirüvat dehidrogenaz tarafından dekarboksile edilir. Ürün olarak hidroksietil tiyamin difosfat meydana gelir. Daha sonra bu bileşik, bünyesindeki asetil grubunu dihidrolipoil transasetilaz yardımıyla • KoA-SH ya aktarır. • Bu aktarma reaksiyonunda okside lipoik asit koenzim görevi yapar.

12. Ancak görevi bittiği zaman lipoik asit redükte forma geçmiştir. • Bundan sonraki reaksiyonlarda ise lipoik asit tekrar okside forma rejenere edilirken hidrojen ve elektronlar sırasıyla FAD ve NAD+ ye aktarılır. • Bu son aşamadaki işlemler dihidrolipoil dehidrogenaz tarafından katalizlenir.

15. Piruvatın diğer dönüşümleri • Piruvat Laktat • Laktat dehidrogenaz ile gerçekleşir; • Sitozolde lokalizedir • Düşük NADH/NAD lı dokularda fizyolojik olarak reversibldır(karaciğer ve kalp kası) • Erirosit,lokosit (ve diğer az/yok mitokondirili dokular) ayrıca yoğun ekzersizdeki iskelet kas da önemlidir

16. Piruvat etanol dönüşümü Piruvat asetaldehid Etanol • Sırasıyla Piruvat dekarboksilaz ve piruvat dehidrogenaz tarafından katalize edilir. • Mayalarda ve bazı bakterilerde (intestinal flora dahil) yer alır • Tiamin pirofosfat bağımlı bir yoldur • Sitozolda lokalizedir

17. Piruvat asetil-KoA dönüşümü • Piruvat Asetil- KoA • Piruvat dehidrogenaz kompleksi ile olur • TPP, lipoik asit,FAD,NAD, KoA koenzimleri kullanılır • TCA ve yağ asiti sentezi için asetil koA kaynağıdır • İrreversibl bir reaksiyon • Mitokondiride lokalizedir

18. Asetil-KoA • Asetil-KoA sadece glikoliz ve piruvat dehidrogenaz aracılı karbohidratlardan oluşturulamaz. Aynı zamanda beta-oksidasyonu ile yağ asitlerinde de oluşur. • Amino asitlerde ya direkt olarak(ketojenik amino asitler) veya piruvat ile (glukojenik amino asitler) asetil-KoAya dönüşürler. • Bir çok hücrede asetil KoA’nın major yönü TCA da oksidasyondur. • Bunula birlikte, asetil KoA, yağ asitlerinin, kolesterolun ve keton cisimlerinin sentezinde de kullanılır.

19. Örneğin karbohidratlardan zengin bir öğünden sonra asetil-KoA, glukozdan oluşur . • Daha sonrada yağ asitlerine ve trigliserid-lere dönüştürülür. • Asetilasyon reaksiyonlarında asetil-KoA, asetik asit esterleri ve amidlerin sentezinde kullanılan asetatın aktive formlarıdır.

20. Piruvat dehidrogenaz reaksiyonu bazı hastalıklarda aksamaya uğrar • Lipoik asit dışında, piruvat dehidrogenaz koenzimlerinin sentezi için vitaminlere gereksinim duyulur. • Pantotenik asit(B5)(koenzim A), • Niasin(B3) (NAD), • Riboflavin(B2)(FAD) ve • tiamin(B1)(TPP). • Bu vitaminlerden herhangi birindeki eksiklik, piruvat dehidrogenaz reaksiyonunu aksatabilir. • Bu olay net bir şekilde tiamin eksikliğinde (beriberi ve Wernick-korsakoff sendromunda) gözlenir.

21. Bu durumda kan piruvat, laktat ve alanin düzeyleri artar. • Özellikle karbohidrattan zengin bir öğünden sonra piruvat birikir, çünkü major reaksiyon inhibe edilmiş ve piruvatın büyük bir kısmı ya laktat okside veya alanine transamine edilmiştir. • Piruvat dehidrogenaz’ın kalıtsal kısmi eksikliği ara sıra görülür. Sinir sistemi ciddi bir şekilde etkilenir ve laktik asidoz görülür. • Klinik görünüm ve prognoz, residual enzim aktivitesi ile değelendirilir.

22. Şiddetli enzim eksikliği(<%40 normal enzim aktivitesi), semptomlar erken çocklukta görülür ve mental etardasyon, mikrosefali, optikal atrofi ve şiddetli motor disfonksiyon görülür. • Hasta derisinden elde edilen fibroblast kültürleri, enzimatik diagnozda kullanılabilir. • Tedavi: hastayi düşük karbohidrat diyetine tabi tutmakla yapılabilir. Ayrıca tiamin veya diğer vitaminlerin mega dozlarıda faydalı olabilir.

23. Arsenit • Arseniğin en toksik formu olan arsenit, dihidrolipoik asitin sulfidril grubuna bağlanarak piruvat dehidrogenazı zehirleyebilir. • Arsenitin, immatur keratindeki sulfidril grupları ile benzer reaksiyonu saç ve tırnaklarda birikmesine neden olabilir. • Arsenitin saçlardaki tayini, adli arsenik zehirlenme vakalarında kullanılabilir.

26. Piruvat oksaloasetat dönüşümü • Piruvat Oksaloasetat • Biotin prostetik grup olarak kullanılır • Asetil-KoA ile aktive edilir • TCA döngüşünün ara metabolitlerini sağlar • Glukoneogenezin subtratlarını temin eder • İrreversibl reaksiyon • Mitokondiride lokalizedir.