Il trattamento farmacologico della BPCO

1. Il trattamento farmacologico della BPCO • La BPCO è un alterazione cronica a decorso lento caratterizzata da ostruzione delle vie aere (FEV1 < 80% e rapporto FEV1/VC< 80%). Tale ostruzione non si modifica significativamente durante il decorso della malattia, non è reversibile ed è lentamente progressiva. • Il fumo rappresenta la causa principale per lo sviluppo della BPCO. • La BPCO si associa ad elevata morbilità e mortalità. • La diagnosi viene usualmente suggerita dai sintomi ma deve essere confermata da tests obiettivi ed in particolar modo da quelli obiettivi. • In base al valore di FEV1 può essere classificata in lieve (FEV1 60-80%), moderata (FEV1 40-59%), e grave(FEV1 < 40%). • Lo scopo del trattamento farmacologico è di prevenire la progressione della malattia, preservare la funzione polmonare, aumentare la performace del soggetto ed incrementare la qualità della vita.

2. A report by the Global Initiative for Asthma has defined asthmaas a chronic inflammatory disorder of the airways in which many cellsplay a role, in particular mast cells, eosinophils, and T lymphocytes.In susceptible individuals this inflammation causes recurrentepisodes of wheezing, breathlessness, chest tightness, and coughparticularly at night and/or in the early morning. These symptoms areusually associated with widespread but variable airflow limitation thatis at least partially reversible either spontaneously or with treatment.The inflammation also causes an associated increase in airwayresponsiveness to a variety of stimuli.

3. Prevent chronic and troublesome symptoms Maintain (near) "normal" pulmonary function Maintain normal activity levels Prevent recurrent exacerbations Provide optimal pharmacotherapy Meet patients' and families' expectations Table 1. The Goals of Asthma Therapy Adapted from the National Asthma Education and Prevention Program's Expert Panel Report 2.

5. Il trattamento farmacologico della BPCO e la storia naturale della malattia. The Lung Health Study, JAMA 1994; 272: 1497-1505 Terapia sostitutiva con nicotina e/o farmaci che alleviano la dipendenza come clonidina, buspirone e bupropione • Broncodilatatori: Corticosteroidi Agenti mucolitici • Farmaci anticolinergici • ß2 stimolanti • Metilxantine

6. M1 ß2 M3 M2 Gli agenti anti-colinergici dervivano dalla belladonna e sono composti caratterizzati dalla presenza di un ammonio quaternario. L’ipratropio ha una breve durata d’azione ( 6h) ed è un antagonista non selettivo di tutti i sottotipi di recettori muscarinici. Il tiotropium ha una particolare selettività per i recettori M3 and M1 e minore selettiva per il recettore M2

7. Mean (SE) values of FEV1 in 288 patients with COPD before and during six hours after inhalation of tiotropium and ipratropium. Van Noord et al., Thorax 2000; 289-294.

8. Mean (SE) values of morning and evening peak expiratory flow (PEF) over one week periods during treatment with tiotropium and ipratropium. Van Noord et al., Thorax 2000; 289-294.

9. Mean (SE) values of supplemental salbutamol per day over one week periods during treatment with tiotropium and ipratropium. Van Noord et al., Thorax 2000; 289-294.

10. Table 4   Adverse events Tiotropium (n = 191) Ipratropium (n = 97) Total with any adverse event 129  (67.5) 62  (63.9) General   Chest pain 5 (2.6) 0   Fatigue 4 (2.1) 1 (1.0)   Headache 10 (5.2) 10 (10.3)   Influenza-like symptoms 6 (3.1) 8 (8.2)   Pain, non-site specific 4 (2.1) 1 (1.0) Upper respiratory   Dry mouth 28 (14.7) 10 (10.3)   Pharyngitis 6 (3.1) 0   Upper respiratory tract infection 35 (18.3) 11 (11.3) Lower respiratory   COPD exacerbation 21 (11.0) 12 (12.4)   Cough 5 (2.6) 5 (5.2)   Pneumonia 5 (2.6) 2 (2.1) Values are number (%) of patients. No significant differences were seen between the two groups.

11. ß2

12. FEV1 in 674 with partially reversible COPD after inhalation of placebo, salbutamol 200 µg (SB), salmeterol 50 µg (SLM) or formoterol 24 µg (reproduced from Cazzola et al., 1994).

13. FEV1 changes (L) in 674 with partially reversible COPD after inhalation of placebo, salbutamol 200 µg (SB), salmeterol 50 µg (SLM) or ipratropium bromide 40 µg (reproduced from Matera et al., 1995).

14. Table 1. Summary of supraventricular and ventricular arrhythmias observed via 24-hoour Holter monitoring in patients with pre-existing cardiac arrhythmias (reproduced from Cazzola et al., 1994)

15. Farmacologia clinica dei ß2agonisti • Tutti i ß2 agonisti sono comunemente somministrati per via inalatoria sotto forma di aerosol (MDI o nebulizzatori) o come sistemi di “powder delivery” quale le forme farmaceutiche TurbuHaler. Salbutamolo e terbutalina sono anche disponibili come preparati per somministrazione orale o endovenosa. Solo il 10% della dose inalata raggiunge effettivamente il polmone, mentre la rimanente quantità assorbita per via orale può avere effetti sistemici. • A causa del rapido inizio d’azione , i ß2 agonisti a breve durata da azione sono preferibili rispetto quelli a lunga durata d’azione che dovrebbero essere utilizzati quando è necessario gestire una sintomatologia notturna o delle prime ore del mattino. • Ad alte dosi si può verificare tachifilassi tolleranza, tremori muscolari e tachicardia riflessa. • L’uso prolungato può determinare aritmie cardiache, cardiomiopatia e alternativamente tolleranza. • Si raccomanda l’utilizzo dei ß2 agonisti per via inalatorio per minimizzare gli effetti collaterali. La via orale o parenterale dovrebbe essere utilizzato solamente in caso di pazienti incapaci di utilizzare la via inalatoria.

16. La terapia di combinazione tra un anticolinergico ed un ß2 sembra essere più efficace dei singoli trattamenti e minimizza gli effetti collaterali. Tale terapia ha anche un impatto socio-economico positivo

17. bronchoconstriction Il meccanismo di broncodilatazione delle metilxantine (teofillina, caffeina, teobromina) non è del tutto chiarito. E’ stato suggerito che la teofillina inibisce le fosfodiesterasi (PDE IV), portando ad un accumula di cAMP e provocando rilasciamento della muscolatura liscia. Recentemente un effetto antagonista sul recettore adenosico A1 è stato suggerito come possibile meccanismo di broncodilatazione

18. A randomized, controlled trial of theophilline in patients with severe COPD. Marciano D. et al. N Engl J Med 1989 320 (23): 1521-1525.

19. Time-response curve of FEV1 after inhalation of placebo ( ), ipratropium bromide ( ), theophylline ( ) and theophylline + ipratropium bromide ( ). Tsukino M et al., 1998.

20. Mean (SD) values of three disponea ratios. Tsukino M et al., 1998

21. Farmacologia clinica della teofillina • L’impiego della teofillina nella BPCO è controverso. Oltre alla broncodilatazione, il farmaco potrebbe avere altri effetti positivi: aumento della ventilazione periferica, incremento della funzionalità del diaframma, incremento della performance all’esercizio, miglioramento della funzione ventricolare, effetto antinfiammatorio. • L’impiego della teofillina è limitato dallo stretto range terapeutico: i livelli serici dovrebbero mantenersi tra gli 8 e i 15 mg/L, anche se concentrazioni ematiche di 14 mg/L possono anche accompagnarsi a convulsioni. • Le preparazione a continuo rilascio di farmaco sono da preferire perché producono dei livelli plasmatici con minore presenza di picchi. • La teofillina è metabolizzata dal citocromo P 450 e pertanto numerosi antibiotici prescritti nelle riacutizzazioni della BPCO (macrolidi, eritromicina, chinolonici) possono ridurre la clearance della teofillina come anche il fumo, la marijuana, la cimetidina, l’iperico • Numerosi le reazioni avverse dopo somministrazione acuta e cronica: tossicità gastrointestinale, metabolica, cardiaca, neurologica.

23. Effetti principali dei glucocorticoidi (GC) • Genomico specifico • Non-genomico specifico • Non-genomico aspecifico

24. Medication Topical Potency* Beclomethasone dipropionate 600 Budesonide 980 Flunisolide 330 Fluticasone propionate 1,200 Triamcinolone acetonide 330 Table 2. Comparison of Topical Potency Among Corticosteroids

25. Receptor Half-life, h33 Receptor Affinity*29 Lipophilicity33 Dissolution Rate33 Beclomethasone dipropionate 7.5 13.5 High > 5 h Budesonide 5.1 9.4 Low 6 min Flunisolide 3.5 1.8 Low < 2 min Fluticasone 10.5 18.0 High > 8 h Triamcinolone 3.9 3.6 Low Unknown Table 3. Pharmacodynamics/Pharmacokinetics of Inhaled Corticosteroids

26. Medication (Dose) Cortisol Suppression* , % Fluticasone (1,000 µg bid for 3.5 d) 65 Fluticasone (1,000 µg single dose) 28 Budesonide (800 µg single dose) 16 Table 4. HPA Axis Suppression47 * Area under curve 0 to 20% from placebo.

27. Medication Elimination Half-life Beclomethasone dipropionate 30 min53 Beclomethasone monopropionate 37 min53 Budesonide 2–3 h53 Flunisolide 1.8 h54 Triamcinolone 1.2 h (88 min)54 Fluticasone 7.8 h54 Table 5. Plasma Elimination Half-lives for Inhaled Corticosteroids

28. Controlled clinical trial of methylprednisolone in patients with chronic bronchitis and acute respiratory insufficiency. Albert RK et al., Ann Intern Med 98: 753-758; 1980.

29. Corticosteroidi per via inalatoria and BCPO

30. Perché gli steroidi non hanno effetto nella BPCO ? • L’infiammazione nella BCPO è quantitativamente e qualitativamente diversa da quella osservata nell’asma • La BPCO è caratterizzata dalla presenza di neutrofili, IL-8 e TNF-a e da elevati livelli di 8-isoprostano, un prodotto dello stress ossidativo. • Potrebbe essere presente nei pazienti con BPCO una “steroid resistance”. • I fumatori e i pazienti con BPCO hanno livelli ridotti della istone deacitilasi, un enzima necessario per il legame nucleare dei glucocorticoidi al loro recettore. • E’ necessario sottoporre i al test di risposta ai cortisonici, prima di iniziare la terapia per via inalatoria.

31. Factors involved in the pathophysiology of asthma

32. Zileuton CysLT1 receptor antagonist: Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast Diagrammatic representation of the steps involved in leukotriene synthesis. 5 HPETE = 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid

33. Leukotrienes Cell types Effects CysLTs (LTC4, LTD4, LTE4) Airway smooth muscle Constriction proliferation Airway blood vessel Plasma leakage Mucus glands Mucus hypersecretion Inflammatory cells Eosinophil chemotaxis Nerve fibers Acetylcholine release LTB4 Neutrophils Chemotaxis and activation Table 1. Effects of Leukotrienes in Asthma Pathophysiology

34. Agenti mucolitici e BPCO • L’ iper-secrezione di muco è un fattore di rischio per la progressione della malattia e determina una maggiore incidenza di ospedalizzazione, • A tutt’oggi c’e’ scarsa evidenza sperimentale che gli agenti mucolitici disponibili in commercio possono essere utili nella BPCO • Espettoranti come la guaifenesina o le preparazione a base di iodio possono ridurre la produzione di muco attraverso un riflesso vagale, ma non hanno effetti diretti • N-acetilcisteina è un mucolitico che può interrompere i ponti disolfuro delle glicoproteine, liquefando il muco e riducendo la viscosità dello sputo. • N-acetilcisteina per via inalatoria non ha effetti sulla qualità di vita dei pazienti con BPCO e provova broncocotrizione. • L’acetilcisteina per via orale può essere utile nelle riacutizzazioni della BPCO attraverso un effetto antiossidante.

36. Summary of drug treatment in patients with acute exacernations od COPD. Drugs & Aging 12: 129-137; 1998

38. Terapia emergenti per la BPCO: antiossidanti

39. Terapia emergenti per la BPCO: antagonisti M1/M3 selettivi M1 M1 M3 M3

40. Terapia emergenti per la BPCO: inibitori della PDE4 PDE4

41. Terapia emergenti per la BPCO: inibitori della chinasi p36

42. Terapia emergenti per la BPCO: antagonisti delle tachinine Sostanza P Neurochinina A Neurochinina B Infiammazione neurogena NK-1 NK-2 NK-3

43. Terapia emergenti per la BPCO: antagonisti del recettore ETA Bronchoconstriction

44. Device Volume, mL Coordination Needed? % Lung Deposition MDI closed mouth 50 Yes 10 to 12 MDI open mouth 150 (adult) Yes 17 to 20 Aerochamber systems 143 No 15 to 20 InspirEase* 700 No 15 to 20 Azmacort Tube Spacer 113 Yes 11 Table 6. MDI vs MDI Plus Accessory Devices: Volume and Percentage of Lung Deposition51

45. Azione genomica • E’ il risultato del diretto coinvolgimento del DNA della cellula. Il GC si attacca al recettore specifico citosolico e migra nel nucleo ove si lega a siti specifici del DNA dando l’avvio alla trascrizione di certi geni e quindi alla sintesi di varie proteine. • Il tempo di latenza per gli effetti sia anti-infiammatori, sia sul metabolismo glucidico e proteico, è superiore a 30 minuti.

46. Azione non-genomica specifica stimolo lesivo I-kB NF-kB RNAm DNA R GC Proteine pro-infiammatorie

47. Azione non-genomica aspecifica 6-MP R- ? H H Acido grasso

48. L’azione specifica sui recettori: genomica e non-genomica GLUCOCORTICOIDI recettore GC-recettore Effetti genomici Effetti non-genomici Forma omodimerica Forma monomerica Legame al DNA Inibizione di fattori di trascrizione (AP-1; NF-KB; ecc) TRANS-REPRESSIONE TRANS-ATTIVAZIONE > Proteine anti-infiammatorie <Proteine infiammatorie (citochine, enzimi, molecole di adesione) Effetti collaterali (metabolici, endocrini)

49. Azione genomica specifica (trans-attivazione) Azione non-genomica specifica (trans-repressione) Azione non-genomica aspecifica Dosaggi fisiologici Sì No No Dosaggi soprafisiologici Sì Sì No Dosaggi farmacologici Sì Sì Sì

50. La nuova gerarchia comparativa dei glucorticoidi:l’attività genomica vs quella non-genomica aspecifica Attività non-genomica aspecifica Attività genomica 7 6,25 6,25 6 5 4 Potenza relativa 2,9 3 2,50 2 1,25 1 1 0,56 1 0 prednisolone 6-metilprednisolone desametasone betametasone