2000 年 諾貝爾生理醫學獎

1. 2000年諾貝爾生理醫學獎

2. Outline • Arvid Carlsson • 奮鬥小故事 • 得獎原因 • 多巴胺VS 左多巴 • 帕金森氏症 • 精神分裂症 • Paul Greengard • 奮鬥小故事 • 得獎原因 • 突觸作用機制 • ADHD P.102

3. Arvid Carlsson生平 1.1923出生於瑞士 2.1941-1951LundUniversity接受醫學教育(瑞士雖中立但被迫於集中營服役七年) 3.1951拿到碩士、博士文評於Lund University任職教授1959於Göteborg University任職教授至今

4. Arvid Carlsson得獎原因 為左多巴的臨床應用奠下基礎 時至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一

5. 多巴胺 VS左多巴 左旋多巴(Levodopa,L-Dopa) 多巴胺(Dopamine)

6. 多巴胺 • 多巴胺(C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)化學學名為4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，簡稱“DA”。 • 身分? • neurotransmitter腦中部份區域產生，特別是中腦的黑質體(substantia nigra) • neurohormonehypothalamus產生，抑制前葉腦垂腺釋放prolactine • 應用於治療交感神經系統方面的疾病 • 不能穿透血腦障壁

7. 左旋多巴 • 左旋多巴(C9H11NO4)，化學學名為(S)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid • 為多巴胺的前驅物，可穿透血腦障壁，因此常被應用於治療帕金森氏症

10. Reserpine • reserpine類的複合物造成大腦和周邊的多巴胺、正腎上腺素、腎上腺素和血清素耗盡 • 常用於調控心跳速率、血管收縮張力、周邊阻力，於神經傳導物質研究中扮演重要角色 • 應用於治療高血壓與減輕精神疾病，但因為副作用多，近來少用

11. Dopamine nerve pathways

12. 軸突傳導投射到杏仁體、前耳蝸神經核及前額葉皮質，而以前額葉皮質最緻密。認為精神分裂是由此路徑受阻，而導致抑制中腦邊緣DA system負回饋作用無法發揮而產生。 Mesolimbic and Mesocortical system 細胞本體在腹側被蓋其軸突投射至邊緣系統內側部位，前耳蝸神經核及額葉皮質。主要與成癮及加強的作用有關。

13. 基底核 紋狀體 Nigrostriatal system 前額葉皮質 位於substantia nigra pascompacta)的細胞體，投射到尾核及殼核，此路徑阻斷時,會產生巴金氏症，也與重覆性刻板行為有密切相關。 額葉皮質 Tuberoinfundibular system 細胞本體位於下視丘(hypothalnamus)的弓狀核，其軸突投射到腦下垂柄，主要抑制泌乳素(prolactin)的分泌 腹側被蓋區 大腦黑質

14. 實驗 過去：多巴胺只是去甲腎上腺素的前趨物 卡爾森發明高靈敏度的測定多巴胺的方法 發現：大腦中多巴胺高於去甲腎上腺素，尤其集中於腦部基底核(控制運動機能) 結論： 1.多巴胺為一種神經遞質 2.帕金森氏症和精神分裂症的起因是因為多巴胺不協調多巴胺於腦中扮演重要角色及精神疾病可以通過藥物進行有效的治療

15. 實驗 1.用respine降低實驗動物[transmitter] 受試動物喪失自主運動能力 2.用左旋多巴治療 動物恢復運動能力 3.用5-羥色胺治療 不能改善動物運動能力 4.發現攝入左旋多巴的量決定[多巴胺]

19. 症狀 • 震顫，初發時通常出現在一側的上肢，繼而影響其他肢體，最後可能影響全身的肌肉。 • 動作緩慢，尤其在開始活動及轉變方向時最為明顯。 • 關節活動顯得如齒輪般僵硬。 • 其他病徵包括面部無表情、步履及語調出現變化等。

20. 治療方法 • 藥物治療 • L-dopa • Anticholinergics • Selegiline (Deprenyl) (屬於MAO inhibitors) • 外科治療

21. Paul Greengard

22. 自傳 • 生於1925/12/11 • 在第二次世界大戰時，成為美國海軍的電子技工三年 • 二戰結束後，在克林頓的哈米爾頓文科學院修數學與物理。 • 畢業後因不想參與軍事武器研究而選擇生物物理學專門研究神經系統的功能並隨後跟隨團隊進入John Hopkins 大學繼續研究。

23. 簡介 • 美國洛克斐勒大學醫學教授 • 主要研究分子醫學 • 40年來極力在研究生化層面上，神經細胞是如何溝通 • 2000年諾貝爾醫學獎得主之一

24. 貢獻 • 首位發現人腦細胞是採用緩慢突觸傳遞(Slow Synaptic 的方式傳遞訊息。 • 發現訊息傳導是靠化學變化而發生 • 發現多巴胺(Dopamine)通過對蛋白質的作用而影響神經系統 • 揭露Dopamine影響腦細胞的新訊息及追蹤Dopamine所作用在腦系報的訊號途徑 • 藉此進一步發現並提供了對於治療腦部病症如Parkinson‘s disease、憂鬱症等有潛力的方法

25. 貢獻 • 研究多巴胺(dopamine)、血清張力素(serotonin)等神經遞質(neurotransmitter)的作用，而得到諾貝爾獎的肯定

26. 神經系統訊息傳遞的機制 Greengard主張緩慢突觸傳遞，他發現這項訊息傳導牽涉到一個重要的化學反應－蛋白質磷酸化。 當Transmitter刺激到接收器時，會活化G-protein，activated G-protein與Adenynyl cyclase結合產生Second Messenger即cAMP，cAMP活化PKA使得蛋白質磷酸化。在神經細胞中，某些蛋白質被活化後會形成ion channel，ion channel控制了神經細胞的激動性。

27. 精神分裂症的起因? • 到目前，精神分裂症(Schizophrenia)的成因認識一個很大的謎! • 現在科學家也提出了各種不同的猜測: • 與DARPP-32在腦中濃度過低有關 • 與構成髓磷脂的蛋白質異常有關 • 於少突細胞的腦細胞數量減少有關 (P.S 少突細胞形成髓磷脂

28. 精神分裂症治療 • 阻斷多巴胺(dopamine)作用的藥劑可以減少精神分裂症的症狀。 • 導致與巴金森氏症（Parkinson's disease）相似的副作用 • 療精神分裂症能阻斷多巴胺接受器的作用

29. DARPP-32 • Dopamine and cyclic AMP Regulatory Phosphoprotein • 能提高前額葉皮質的訊息傳導 • 多個結合位，可被酵素磷酸化 • 磷酸化的DARPP-32經由PP1控制細胞內反應

30. 突觸傳導 • 慢突觸傳導 • 持續數秒至數小時 • 為一連串激酶的瀑布效應(D1D2) • 掌管警覺性 心情 控制快突觸傳導 • 快突觸傳導 • 掌管講話 動作 感覺 • 由Glutamate和GABA控制