Malattie autoimmuni

1. Malattie autoimmuni

2. Le malattie autoimmuni sono forme morbose legate ad una disregolazione dei meccanismi di controllo della tolleranza nei confronti del self. Le risposte autoimmuni sono del tutto simili alle risposte ai patogeni ma in questo caso l’antigene che le attiva è un antigene self o autoantigene Quando sono attivate reazioni verso il self e non sono correttamente regolate possono causare una varietà di sindromi croniche chiamate malattie autoimmuni L’autoimmunità era stata chiamata da Paul Ehrlich horror autotoxicus

3. L’incidenza delle malattie autoimmuni nelle popolazioni occidentali è del 5-7% Reazioni autoimmuni si possono verificare durante le normali risposte del sistema immunitario alle infezioni, tuttavia l’autoimmunità diventa malattia autoimmune quando porta a danni tissutali per l’organismo che ospita il processo.

4. L’autoimmunità è una normale conseguenza del riconoscimento MHC-ristretto del sistema immunitario Una bassa rappresentanza di linfociti autoreattivi e di autoanticorpi è presente nell’organismo e può svolgere importanti funzioni fisiologiche Ad esempio il FATTORE REUMATOIDE (RF) riconosce immunoglobuline di classe G (IgG) aiuta la rimozione dal circolo di immunocomplessi potenzialmente pericolosi Gli anticorpi anti-idiotipo sono utili per la regolazione di risposte immunitarie eccessive

5. Le malattie autoimmuni sono tradizionalmente suddivise in base ai bersagli dell’attacco del sistema immunitario. Se sono coinvolti antigeni espressi a livello di un particolare organo o ghiandola si parla di autoimmunità organo-specifica, come nel caso del Diabete Mellito, della Miastenia Grave, della Cheratite Erpetica Stromale. Se al contrario l’autoimmunità, non è limitata ad un singolo organo si parla di autoimmunità sistemica, come nel caso, del Lupus Eritematoso Sistemico e della Artrite Reumatoide.

6. Figure 13-1

7. Molte malattie autoimmuni mostrano una certa frequenza tra i membri della stessa famiglia, questo suggerisce che la suscettibilità a tali malattie possa avere una base genetica Come i diversi geni contribuiscano allo sviluppo delle malattie autoimmuni non è noto. In genere sono coinvolti molteplici loci genici diversi In genere i diversi geni coinvolti hanno una penetranza bassa (non è infrequente trovare individui malati che non hanno le mutazioni o i polimorfismi genici associati con la malattia) quindi nessun gene può essere utilizzato come marker predittivo

8. L’associazione di un dato allele con la malattia autoimmune si esprime in termini di RISCHIO RELATIVO IL rischio relativo misura l’incremento di frequenza di presentazione di una malattia negli individui con un determinato allele rispetto a quelli senza l’allele stesso In generale un rischio relativo maggiore di 1 indica l’associazione tra l’allele e la malattia.Più alto è il rischio relativo maggiore è l’associazione

9. Spondilite anchilosante: Patologia infiammatoria che colpisce il sistema articolare della colonna vertebrale

10. La patologia autoimmune può essere caratterizzata da: 1) produzione di anticorpi che reagiscono contro i tessuti dell’ospite; 2) produzione di cellule T effettrici che hanno reattività contro antigeni “self” dell’ospite.

12. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI Sia cellule che anticorpi possono mediare il danno tissutale I linfociti T possono funzionare da effettori direttamente responsabili del danno tissutale o come helper per la produzione di anticorpi Gli anticorpi possono attaccare i tessuti e gli organi bersaglio direttamente e attivare il complemento oppure possono formare immunocomplessi che precipitano nei piccoli vasi Nelle malattie sistemiche o non-tessuto specifiche è operante il meccanismo patologico anticorpo-mediato basato sulla formazione di complessi immuni Nelle malattie organo specifiche si osservano meccanismi patogenetici anticorpo- o cellulo-mediati diretti verso specifici antigeni espressi in specifici organi Il processo patologico comporta non solo una fase di riconoscimento specifico ma anche l’attivazione di funzioni effettrici verso il tessuto bersaglio esattamente come verso temibili patogeni estranei all’organismo

13. In autoimmune diseases attributed to autoantibodies: Disease processes and tissue damage are due to Type II and Type III hypersensitivity reactions. In autoimmune diseases that have an autoreactive T cell component: Disease process and tissue damage due to Type IV hypersensitivity reactions.

14. Type II Hypersensitivity Autoimmunity

15. Autoimmune Diseases due to Type II Hypersensitivity

16. Type III Hypersensitivity Autoimmunity

17. Autoimmune Diseases due to Type III Hypersensitivity

18. Type IV Hypersensitivity

19. Autoimmune Diseases due to Type IV Hypersensitivity

20. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO La causa della malattia non è nota, più del 95% dei pazienti hanno alti titoli di Ig dirette contro componenti nucleari (anticorpi anti-nucleo, ANA) La deposizione dei complessi immuni a livello delle giunzioni dermo-epidermiche provoca infiammazioni cutanee causate dall’attivazione del complemento Ipersensibilità di tipo III a livello di vari organi: reni, cuore, giunzioni articolari Eruzioni fotosensibili

22. Artrite Reumatoide Malattia infiammatoria cronica con manifestazioni sistemiche ma che riguarda principalmente la sinovia articolare Ipersensibilità di tipo III Reattività dei linfociti CD4 Presenza di autoanticorpi denominati RF, anticorpi specifici per la porzione costante delle IgG

24. SCLEROSI MULTIPLA Placche nel tessuto nervoso e nel midollo spinale, perdita di mielina. Il danno assonale interferisce con la trasmissione degli impulsi nervosi: perdita delle funzioni motrici, sensoriali, urinarie e gastrointestinali Attacco T-mediato del tessuto nervoso

26. Figure 13-3

27. Figure 13-3 part 1 of 3

29. Miastenia Grave Una delle poche malattie autoimmunidi cui è noto l’autoantigene. E’ data dalla presenza di anticorpi che riconoscono il recettore per l’acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare. Bloccano il legame Ach-AchR e impediscono la trasmissione del segnale nervoso. Debolezza del movimento delle palpebre e nell’espressività facciale Debolezza degli arti e della muscolatura Il 60% dei casi mostra iperplasia del timo e il 10% timomi Etiologia ignota Forte associazione con HLA-D3, HLA-DQ2, HLA-B8

30. Diabete Mellito Insulino-Dipendente Infiltrazione linfocitaria delle isole di Langerhans:insulite Molti gli autoantigeni Forte correlazione con alcuni HLA Causa ignota

32. Tiroidite di Hashimoto Patologia infiammatoria caratterizzata dalla presenza del gozzo con o senza una diminuita produzione di ormoni tiroidei L’infiammazione è provocata da cellule Th1 con progressiva distruzione delle cellule follicolari tiroidee Un decremento della produzione degli ormoni tiroidei porta ad un aumento della produzione dell’ormone stimolante la tiroide (TSH) che stimola la proliferazione cellulare tiroidea (gozzo) Citochine, linfociti T citotossici e FAS-FASL sono tra le cause (non note)della distruzione della ghiandola

33. Malattia di Graves Si instaura un ipertiroidismo e un gozzo dovuto a autoanticorpi stimolatori che si legano al TSHR Sono Ab IgG che legandosi ai recettori stimolano la crescita delle cellule folicolari tiroidee e incrementano la produzione di ormoni

34. The bystander activation model (C) describes the nonspecific activation of self-reactive Th1 cells. Activation of virus-specific Th1 cells (1, 2) and the up-regulation of immune functions throughout the tissue (3, 4) results in the increased infiltration of T cells to the site of infection and the activation of self-reactive Th1 cells by T-cell receptor (TCR)-dependent and TCR-independent mechanisms (5). Self-reactive T cells activated in this manner can then mediate self-tissue damage and further perpetuate the autoimmune response (6). The cryptic antigen model describes the initiation of the autoimmune response by differential processing of self-peptides. After viral infection (1) interferons to (IFNs) are secreted both by activated virus-specific TH1 cells (2, 3) and virus-infected cells (4). This up-regulates the immune functions of APCs (5) and can lead to APC engulfing self-peptides (6) (triangle). Cytokine activation of APC can induce increased protease production and different processing of captured self-epitopes (triangle) resulting in "cryptic" epitopes (star). The presentation of these "cryptic" epitopes can activate self-reactive Th1 cells (7) and lead to self-tissue destruction (8, 9). Of course, the above-displayed mechanisms are not mutually exclusive and the dotted arrows indicate some of the mechanistic intersection points that are possible. Molecular mimicry (A) describes the activation of cross-reactive TH1 cells that recognize both the viral epitope and the self-epitope (1). Activation of the cross-reactive T cells results in the release of cytokines and chemokines (2) that recruit and activate resident and peripheral monocyte/macrophage cells that can mediate self-tissue damage (3). The subsequent release of self-tissue antigens and their uptake by antigen-presenting cells (APCs) perpetuates the autoimmune disease (4). In the epitope spread model (B), persistent viral infection (1) results in the activation of virus-specific Th1 cells (2, 3), which mediate self-tissue damage (4) resulting in the release of self-peptides (5), which are engulfed by APCs and presented to self-reactive T-helper cells (sTH1) (6). Continual damage and release of self-peptides results in the spread of the self-reactive immune response to multiple self-epitopes (6). Proposed Mechanisms of Autoimmunity

36. Molecular Mimicry

39. Herpes Stromal Keratitis

40. Igh e/d: altamente suscettibili Igh a: mediamente suscettibili Igh b: resistenti