HEPATITIS VIRAL Y TOH

1. HEPATITIS VIRAL Y TOH • La cirrosis relacionada con infección crónica por hepatitis B y C son una de las principales causas de TOH en el mundo • La reinfección del injerto por HBV y HCV son la principal causa de disminución de la sobrevida del injerto y el paciente • El uso de HBIG con asociación a analogosnucleos(t)ido en pacientes con HBV sometidos a TOH otorga excelentes resultados a largo plazo • Por el contrario la recurrencia infección crónica por HCV es la principal causa de pérdida del injerto , la terapia actual logra erradicar el virus solo en un tercio de los pacientes • El desarrollo de nuevas terapias antivirales directas contra HCV cambiará el manejo y pronostico en estos pacientes

2. HEPATITIS B Y TOH El riesgo de reinfeccion del injerto depende del nivel de viremia del HBV en el momento del trasplante siendo de > de 70% en la cirrosis por HBV , de 40% en cirrosis por HDV y < 20% en la hepatitis fulminante Los niveles altos de viremia en el momento de TOH es el factor mas importante de reinfección del injerto La reinfección del injerto aumenta la probabilidad de reaparición de cirrosis en menor tiempos , HCC y desarrollo de hepatitis colestasicafibrozante que es rapidamente fatal (<5%)

3. HEPATITIS B Y TOH • TRATAMIENTO DE HEPATITIS B ANTES DEL TOH • PREVENIR LA RECURRENCIA LUEGO DEL TOH • TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA LUEGO DEL TOH • PROFILAXIS DE LOS PACIENTES QUE RECIBEN ORGANOS ANTI-HBcAGPOSITIVO

4. TRATAMIENTODEL HBV ANTES DEL LT • El objetivo del tratamiento de la infección por HBV en pacientes en lista de espera es lograr niveles indetectables de DNA en sangre antes del TOH • Lamivudiney adefovir lograron mejorar los resultados del TOH pero su principal problema es la rapida aparición de resistencia y deterioro en la función renal • El uso de drogas con mayor potencia y de mayor barrera genética de resistencia es la opción actual como entecavir o tenofovir(independiente de la carga viral)pero la seguridad en el contexto de cirrosis descompensada no esta del todo establecida sobretodo con la aparición de acidosis láctica con el uso de entecavir

5. PREVENIR LA RECURRENCIA DESPUES DEL TOH • El uso de HBIG demostró un descenso de reinfección del injerto del del 75%- 33% y mejora de sobrevida del 54%-83% a los 3 años • El mecanismo de acción seria por bloqueo de viriones circulantes , bloqueo de los receptores hepáticos del HBV y lisis de células infectadas mediadas por inmunidad celular • La recurrencia con monoterapia con HBIG es muy alta en pacientes de alto riesgo ( aquellos con carga viral positiva en el momento del TOH) y se produce por escape mutante del antígeno de superficie en el tratamiento a largo plazo • El uso de lamivudine como monoterapia reporto una taza de reinfección del 16%-43% a los 3 años la mayoria por aparición de sepas resistente con mutación YMDD que es mas frecuente en pacientes que se trasplantan con carga viral positiva

6. PREVENIR LA RECURRENCIA DESPUES DEL TOH • La estrategia mas usada es asociar HBIG con inhibidores nucelios(t)idos análogos habitualmente lamivudina por largos periodos de tiempo. • Entre mas de 2152 pacientes sometidos a TOH que recibieron combinación de terapia con HBIG + LAM la infección solo recurrió en 143 (6.6%) en un periodo de seguimiento de 6-83meses(1-2-3) • Meta-analisisde 6 estudios mostró que la combinación de HBIG + LAM disminuye la taza de reinfección del injerto en mas de 10 veces (comparado con HBIG monoterapia )(4) 1- RosenauJ, Bahr MJ, Tillmann HL, et al. Lamivudine and low-dose hepatitis B immuneglobulinforprophylaxis of hepatitis B reinfection afterlivertransplantationpossible role of mutations in the YMDD motif prior totransplantation as a risk factor forreinfection.JHepatol2001 2- Markowitz JS, Martin P, Conrad AJ, et al. Prophylaxisagainst hepatitis B recurrencefollowinglivertransplantationusingcombination lamivudineand hepatitis B immuneglobulin. Hepatology 1998;28:585–589. 3- DumortierJ, Chevallier P, Scoazec JY, et al. Combinedlamivudine and hepatitis B immunoglobulinfortheprevention of hepatitis B recurrenceafterlivertransplantation: long-termresults. Am J Transplant2003;3:999–1002. 4-Loomba R, Rowley AK, Wesley R, et al. Hepatitis B immunoglobulin and Lamivudineimprove hepatitis B-relatedoutcomesafter livertransplantation: meta-analysis. ClinGastroenterolHepatol 2008;6:696–700.

7. PREVENIR LA RECURRENCIA DESPUES DEL TOH • El principal problema de uso de HBIG es su alto costo lo que motivo a investigar otras estrategias para evitar la reinfección, como uso IM o SC o suspención en pacientes con bajo riesgo de reinfección. • Gane et al reporto reinfección del 4% a 5 años de seguimiento usando HBIG 400-800 UI/mes IM asociado a lamivudina (1) • Pacientes con carga viral negativa y HBeAG (-) en el momento del TOH tienen bajo riesgo de reinfección y son candidatos a disminuir dosis de HBIG , continuar con lamivudine monoterapia o aun discontinuar profilaxis • Lenci et al evaluó la presencia de ccc-DNA en biopsias de pacientes trasplantados los pacientes que persistian negativos se les retiró profilaxis en forma graduada (primero HBIG luego lamivudine) y luego de un seguimiento de 28 meses el 83% persistian libre de infección , haciendo posible discontinuar la profilaxis en pacientes selectos (2-3) 1- Gane EJ, Angus PW, Strasser S, et al. Lamivudine plus low-dose hepatitis B immunoglobulintopreventrecurrent hepatitis B following livertransplantation. Gastroenterology 2007;132:931–937. 2- LenciI, Tisone G, Di Paolo D, et al. Safety of complete and sustainedprophylaxiswithdrawal in patientsliver-transplantedfor HBV-relatedcirrhosis at lowrisk of HBV recurrence. J Hepatol 2011;55:587–593 3- Fox AN, Terrault NA. Individualizing hepatitis B infectionprophylaxis in livertransplantrecipients. J Hepatol 2011;55:507–509.

8. PREVENIR LA RECURRENCIA DESPUES DEL TOH • El uso de nuevos inhibidores nucleos(t)idos con mayor potencia y resistencia como entecavir y tenofovir proveen una nueva opción • Fung et al evaluo la eficacia de uso de monoterapia con entecavir para profilaxis en 80 pacientes , luego de 2 años de seguimiento , aunque 22% tenian detectable el HBsAG , todos menos uno tenían indetectable el DNA en sangre (1) • Otra estrategia es la de realizar inmunización activa con vacunas , un estudio demostró logro títulos de > 10UI/ml en 82% de los pacientes , pero no fue demostrado en otros que lograron solo un 18% de inmunidad • El uso de entecavir o tenofovir permite discontinuar el uso de HBIG luego de un año en pacientes con bajo riesgo o en otros grupos de pacientes • Retirar toda profilaxis (HBIG-analogosnucleos(t)idos) puede ser posible en grupos selectos de pacientes que demuestren la no existencia viral en biopsias hepáticas repetidas pero la experiencia es muy limitada 1- Fung J, Cheung C, Chan SC, et al. Entecavirmonotherapyiseffectivein suppressing hepatitis B virus afterlivertransplantation. Gastroenterology2011;141:1212–1219. 2- Sanchez-FueyoA, Rimola A, Grande L, et al. Hepatitis B immunoglobulindiscontinuationfollowedby hepatitis B virus vaccination: A new strategy in theprophylaxis of hepatitis B virus recurrenceafterlivertransplantation. Hepatology 2000;31:496–501. 3- . Angelico M, Di Paolo D, Trinito MO, et al. Failure of a reinforced triple course of hepatitis B vaccination in patientstransplantedfor HBV-relatedcirrhosis. Hepatology 2002;35:176–181

9. TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA LUEGO DEL TOH • La recurrencia puede deberse a mala adherencia , aparición de cepas mutantes o infección de novo , de todas formas el manejo es similar en todas las situaciones • La recurrencia es caracterizada por aparición del HBsAG , DNA en sangre y manifestaciones clínicas • Pacientes que no recibieron analogosnucleos(t)idos o con resistencia a HBIG (mutante S) pueden recibir entecavir o tenofovir , con preferencia a entecavir en pacientes con falla renal • Tenofovir es de elección en paciente con resistencia a lamivudine ya que pueden desarrollar resistencia a entecavir • Los pacientes con resistencia a múltiples drogas pueden ser tratados con asociación de entecavir - tenofovir (1-2) 1- EuropeanAssociationfortheStudy of theLiver. EASL ClinicalPracticeGuidelines: management of chronichepatitis B. J Hepatol 2009;50:227–242 2- LokAS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009;50:661–662

10. PROFILAXIS DE LOS PACIENTES QUE RECIBEN ORGANOS ANTI - HBcPOSITIVO • Para disminuir el tiempo de espera de órganos algunos pacientes pueden recibir órganos de donantes HBcAC (+) pero HBsAG (-) • El receptor HBsAG (+) recibirá inmunoprofilaxis para evitar la reinfección del injerto por lo que pueden recibir órganos de pacientes con anti-core positivo • Cholongitas et al revieron 38 estudios de donantes HBcAC positivo con un total de 788 receptores HBsAG negativos , la probabilidad de infección sin profilaxis fue del 47% en pacientes seronegativos (A/HBc– HBsAG negativos) , de 15,2% en pacientes con infección pasada (A/HBcpositivo – HBsAG negativo ) y de 1.5% en pacientes vacunados ( A/HBcnegativos- A/HBsAG positivo ) • Las estrategias para evitar la reinfección incluye el uso de HBIG , lamivudine , vacunación , el uso de monoterapia con lamivudine es aceptable dado el bajo porcentaje de reinfección (3%) • Se debe remplazar lamivudine por entecavir o tenofovir para evitar aparicón de cepas resistentes (1) 1- CholongitasE, Papatheodoridis GV, Burroughs AK. Livergraftsfromanti-hepatitis B core positive donors: a systematicreview. J Hepatol 2010;52:272–279.

11. Recommendationsforthe Management of HBV InfectionBefore and AfterLTPhaseTreatmentBefore LTDecompensatedcirrhosis and detectable HBV DNANo previoustreatmentEntecavirortenofovirPrevioustreatmentaTenofovirif LAM resistance, entecavirifadefovirresistance, considertenofovir + entecavirif LAM andadefovirresistanceProphylaxisafter LTUndetectable HBV DNA at LT HBIG (short duration: 1–6 months) + LAM (no LAM or ADV resistance) HBIG maynot be necessaryiftenofovirorentecavirisusedDetectable HBV DNA at LT(no LAM or ADVresistance) HBIG + entecavir/tenofovirDetectable HBV DNA (LAMresistance) HBIG + tenofovirDetectable HBV DNA(multi-resistantstrain) HBIG + tenofovir+ entecavirDe novo hepatitis orrecurrenceEntecavirortenofovirAnti-HBc–positive donorEntecavir-tenofovir

12. HEPATITIS C Y TOH • La infeccion por HCV es la principal causa de trasplante hepático a nivel mundial , todos los pacientes con niveles virales al momento del trasplante experimentaran reinfección del injerto • La reinfección del injerto aumenta la probabilidad de reaparición de cirrosis en menor tiempos , HCC y desarrollo de hepatitis colestásicafibrozante que es rápidamente fatal (<5%), acortando la sobrevida del paciente

13. HEPATITIS C Y TOH • Los primeros meses luego de LT son importantes para el futuro del injerto , donde la presencia un importante proceso necroinflamatorio provocado por la reinfección se relaciona con mal pronostico • Blasco et al mostro que la presencia de hipertensión portal (HVPG >6 mmHg) o fibrosis significativa (F >2) al año del LT se asocia con peor pronostico (fibrozantes rápidos) y aquellos que no presentan HTP o fibrosis significativa al año tienen mejor pronostico ( fibrozantes lentos) • Blasco A, Forns X, Carrion JA, et al. Hepaticvenouspressuregradientidentifiespatients at risk of severe hepatitis C recurrenceafterlivertransplantation. Hepatology 2006;43:492–499.

14. FACTORES DE RIESGO DE FIBROSIS EN HCV Y TOH • Hígados de donantes añosos (> 50 años) y con esteatosis significativa (> 30%) • Sexo femenino en el receptor que se potencia con órganos de donante añoso • Usos de bolos de corticoides • Desarrollo precoz de diebetes post-trasplante • Infeccion pon CMV • Complicaciones biliares • Berenguer M, Prieto M, San Juan F, et al. Contribution of donoragetotherecentdecrease in patientsurvivalamongHCV-infectedlivertransplantrecipients. Hepatology2002 • Belli LS, Burroughs AK, Burra P, et al. Livertransplantationfor HCV cirrhosis: improvedsurvival in recentyears and increasedseverityof recurrentdisease in femalerecipients: results of a longtermretrospectivestudy. LiverTranspl2007;13:733–740 • Foxton MR, Quaglia A, Muiesan P, et al. Theimpact of diabetes mellitus on fibrosis progression in patientstransplantedforhepatitis C. Am J Transplant 2006;6:1922–1929. • Berenguer M. What determines the natural history of recurrent hepatitis C after liver transplantation? J Hepatol2005

15. FACTORES DE RIESGO DE FIBROSIS EN HCV Y TOH • No existen datos relacionados con el tipo de inmunosupresión y la evolución de la infección por HCV • La mayoria de los meta-analisisque comparo tacrolimus con ciclosporina no encontró diferencias con respecto a la pérdida del grafts y sobrevida del paciente • Algunos reportes en vitro demostró que CsA inhibe la replicación del HCV y el uso de esta mejora la respuesta a IFN peg + ribavirina en el tratamiento de HCV , por lo que algunos centros recomiendan el cambio a CsA si se decide realizar tratamiento antiviral • Los corticoides afectan en forma desfavorable cuando se usan en bolos para el tratamiento de episodios de rechazo , no hay datos suficientes para el uso de regímenes de inmunosupresión sin corticoides , y el debate se centra en retirar rápida o lentamente los mismos • El uso azatioprina – inibidores de M-TOR- inhibidores de IL-2-MFM no altera el resultado de LT • La magnitud de la inmunosupresión (sobretodo en los primeros meses) es el factor mas importante que determina el resultado y no el tipo de inmunosupresión

16. EVALUACION DE FIBROSIS EN HCV • La biopsia hepática es el metodo de elección para determinar el grado de necroinflamación y fibrosis pero es un procedimiento invasivo y esta afectado por error de muestreo • Carrion et al estudio 124 pte con LT y HCV usando elastografia , biopsia y medición de HVPG , usando un cuttoff de 8.7 kPa, 88% de los pacientes tenían fibrosis significativa y 90% hipertensión portal (un valor < 8.7 kPa tenía un valor predictivo negativo de 90%) • La utilidad clinica de la elastografia para determinar fibrosis fue validada en otros ensayos clínicos • Marcadores serológicos de fibrosis pueden ser usados pero su valor varia en referencia al estado de inmunosupresión • Carrión JA, Navasa M, Bosch J, et al. Transientelastographyfor diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertension in patientswithhepatitis C recurrenceafterlivertransplantation. LiverTranspl2006;12:1791–1798. • CarrionJA, Torres F, Crespo G, et al. Liverstiffnessidentifiestwodifferentpatterns of fibrosis progression in patientswithhepatitis C virus recurrenceafterlivertransplantation. Hepatology2010; • RigamontiC, Donato MF, Fraquelli M, et al. Transientelastographypredictsfibrosis progression in patientswithrecurrent hepatitis Cafterlivertransplantation. Gut 2008;57:821–827

17. TRATAMIENTO DE HCV ANTES DEL TOH • Erradicar la infección por HCV previo al TOH es la mejor estrategia para evitar infección del injerto usando doble o triple terapia • Los factores de RVS son genotipo – IL28B CC • Lograr RVS o clearence del virus con ciclo corto de tratamiento (3-4 meses) tiene igual resultado y logra un 20% de pacientes libre de infección luego de TOH • El contexto clínico (cirrosis descompensada) y los efectos colaterales del tratamiento limitan la utilización del mismo solo indicado en pacientes con Chil-Pugh < 8 o MELD de <18 la mayoría con HCC • El uso de triple terapia con telaprevir – boceprevir logra clearence del virus con ciclos tan cortos como de 8 semanas mejorando los resultados , peros solo el 15 de los pacientes analizados en el estudio REALICE logro respuesta viral . • El uso de dosis menores de IFN peg + RBV predispone al desarrollo de resistencia a los nucleos(t)idos analogos • Tratamiento sin IFN están en desarrollo : la combinación de asunaprevir y daclatasvir han demostrado alta RVS en HCV genotipo 1b , nucleotide NS5B inhibitor (GS-7977) y ribavirin logro el 100% de RVS en genotipo 2-3

18. Current and Future Therapeutic Approach to the Management of Hepatitis C in Patients Awaiting LT Child–Pughscore <7 Genotype2 or 3 MELD score <18 (compensated cirrhosis and HCC) PEG-IFN + RBV Interferon-free regimens: combination Full treatment course or short course to achieve on-treatment combination nucleotide analogues HCV RNA clearance (until LT) (GS-7977) and RBV Genotype1 naive PEG-IFN + RBV Interferon-free regimens: combination PEG-IFN + RBV + TVP or BOCa nucleotide analogues, protease Full treatment course or short course to achieve on-treatment inhibitors, NS5A inhibitors, RBV Genotype1 previousrelapserorpartial responder PEG-IFN + RBV + TVP or BOC Full treatmentcourseor short coursetoachieveon-treatment HCV RNA clearance (until) Genotype1 previousnull responder orunknown response Lead-in phase: if HCV RNA decline at week 4 > 1 log10: PEG-IFN RBV + TVP or BOC Lead-in phase: if HCV RNA decline at week 4 <1 log10: no treatment Full treatmentcourseor short coursetoachieveon-treatment HCV RNA clearance (until LT) Child–Pughscore >8 MELD score >18 None; assessinclusion in clinicaltrialsInterferon-free regimens: combination of nucleotideanalogues, proteaseinhibitors, NS5A inhibitors, and RBV; safety data stillnotavailable in decompensatedcirrhosis

19. TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA LUEGO DE TOH • El tratamiento puede realizarse en forma precoz ( antes que se produzca daño significativo ) o cuando se establece hepatitis crónica • El tratamiento precoz no esta aconsejado dado la situación clínica y el uso de múltiples drogas que producen interacciones , solo en la presencia de hepatítiscolestásicafibrozante se realiza terapia precoz • La mayoría de los centros realizan tratamiento una vez que la fibrosis esta establecida aproximadamente al año. • Una revisión de 19 trabajos incluyendo mas de 600 pacientes demostró con IFNpeg + RIV una RVS del 30% (5-80%), suspensión del 27% y reducción de la dosis en 73% (anemia) , rechazo agudo o crónico durante la terapia fue bajo (<5%) pero en algunos casos con pérdida del injerto • Factores de RVS son genotipo 2-3 , bajo grado de fibrosis , baja carga viral , edad del donante polimorfismo IL28B CC y en algunos estudios el uso de CyS en inmunosupresión • Algunos trabajos relacionan mejo RVS en donantes IL28B cc llegando al 80% de RVS cuando receptor-donante presenta polimorfismo CC

20. NUEVAS TERAPIAS DE HCV • El uso de triple terapia con IFN-peg , RBV , boceprevir – telaprevir , mejoro la RVS en paciente sin TOH y hay tendencias a lograr el mismo resultado en el contexto de trasplante hepático • El sitios del metabolismo de los analogosnucleos(t)ido (CYP3A4 system) es compartido por el de las drogas inmunosupresoras ( inhibidores de la calcineurina , MFM , azatioprina) lo que aumenta su concentración hasta en 4-70 veces aumentando loe efectos tóxicos , ademas del mayor riesgo de resistencia al usar dosis sub-optimas • Hasta que nuevos resultados estén disponibles , no se recomienda el agregado de inhibidores nucleos(t)isos a la tenapia con IFN-peg-RBV

21. ALGORITMO DE TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE HCV Y LT