1 / 37

Hyperhomocysteinaemia. Ok vagy okozat?

Hyperhomocysteinaemia. Ok vagy okozat?. Dr. Kárpáti István. tanszékvezető egyetemi docens. DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Nephrologiai Tanszék, Debrecen. Hyperhomocysteinaemia. Ok vagy Okozat?. Dr. Kárpáti István.

isaiah
Download Presentation

Hyperhomocysteinaemia. Ok vagy okozat?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Hyperhomocysteinaemia. Ok vagy okozat? Dr. Kárpáti István tanszékvezető egyetemi docens DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Nephrologiai Tanszék, Debrecen

  2. Hyperhomocysteinaemia. Ok vagy Okozat? Dr. Kárpáti István Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Belgyógyászati Intézet I. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrologiai Tanszék

  3. A klinikai gyakorlatban nem ritkán találkozunk olyan coronariabetegségben, myocardium infarctuson átesett,  perifériás- vagy  cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekkel, akikben az atherosclerosis klasszikus kockázati tényezői részben vagy teljesen hiányoznak!!! Pathologiai és anatomiai tanulmányok alapján: az atherosclerosis kialakulása csak az esetek felében kétharmadában magyarázható az eddig ismert kockázati tényezőkkel. Stamler J. et al. JAMA.1986;256:2823-8 McGill HC Jr. et al. Thromb. Vasc Biol. 1997;17:95-106 Wilson PW. et al. Circulation. 1998;97:1837-47

  4. Az atherothrombosis kialakulásában egy új rizikótényező lehetősége merült fel: HYPERHOMOCYSTEINAEMIA Az utóbbi évtizedben számos (75) experimentális, klinikai és epidemiológiai tanulmány „igazolta”: A hyperhomocysteinaemia az atherosclerosis és az artériás thrombosis az eddig ismertektől független és fontos rizikótényezője. Azonban az utóbbi években a homocystein teóriával kapcsolatban kétségek merültek fel.

  5. Előzmények 1962-ben Carson és mtsai. valamint Gerritsen és mtsai. a genetikai eredetű homocisztinuria első leírói.  1969-ben McCully veleszületett hyperhomocysteinaemiás betegek boncolása során generalizált atherosclerosist talált Ezek alapján felmerült a Hcy pathogenetikai szerepe.  1975-ben McCully és Wilson megalkották az atherosclerosis homocisztein-elméletét.  Az utolsó évtizedben publikált számos nagy epidemiológiai és klinikai tanulmány talált összefüggést a homocisztein plazmaszintje és az atherosclerotikus eredetű perifériás-, agyi- és koszorúérbetegségek között. Carson NA. et al. Arch Dis Child. 1962;37:505-13. Gerritsen T. et al. Biochem Biophys Res Commun. 1962;9:493-6. McCully KS. Am J Pathol. 1969;56:111-28 McCully KS. et al. Arteriosclerosis. 1975;22:215-227.

  6. A hyperhomocysteinaemia jelentősége  új rizikótényező  gyakori (koszorúérbetegek 30%-ában, cerebrovascularis betegségben szenvedők 42%-ában nagyobb a Hcy szint)  olcsó, egyszerű és nem-toxikus szerekkel befolyásolható (folsav, folinsav?, B6-vitamin, B12-vitamin)  kezelésével a morbitás és a mortalitás csökken? Clarke R. et al. N Engl J Med. 1991;324:1149-1155. Shepherd J. et al.. N Engl J Med. 1995;333:1301-107. Superko HR. Circulation. 1996;94:2351-2354. Sacks FM. et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. Mayer L. et al. J Am Coll Cardiol. 1996;27:517-527.

  7. A plazmában keringő Hcy formái és azok megoszlásai 1. többsége a plazmában fehérjéhez kötődik (kb. 80%-ban) 2. fehérjéhez nem kötött: homocisztein-cisztein kevert diszulfid  homocisztein-homocisztein dimer = homocisztin  homocisztein-tiolakton (minimalis)  szabad homocisztein (< 1%)

  8. COO- CH2 COO- CH2CH2CHNH3+ CH2CH2CHNH3+ S H2O SH S C = O S CH2CH2CHNH3+ COO- COO- CH2CH2CHNH3+ S HS S COO- CH2CHNH3+ S S CH2CH2CHNH3+ Protein COO- A plazmában keringő Hcy formái és azok megoszlásai CHNH3+ Homocisztein „szabad-Hcy” Homocisztein tiolakton Homocisztein-homocisztein „szabad-dimer” Fehérjéhez kötött homocisztein Hcy - cisztein

  9. A homocisztein és a metionin kapcsolata a metionin: kéntartalmú esszenciális aminosav a szervezet egyik legfontosabb metil-forrása állati és a növényi eredetű fehérjékben egyaránt előfordul a Hcy: a metionin-anyagcsere egyik intermediere a Hcy kizárólagosan metioninból képződik

  10. Folsav ciklus Metionin Szerin Tetra- hidrofolát S-adenozil- metionin Glicin Metionin szintetáz 5,10-CH3-Tetra- hidrofolát Vitamin B12 5,10 MTHF reduktáz S-adenozil- homocystein NADPH 5 CH3-Tetra- hidrofolát Homocystein NADP+ Cisztationin b-szintetáz Szerin Vitamin B6 Transzszulfurációs út Cisztationin Vitamin B6 Glutation A homocisztein metabolizmusa Metionin ciklus Étkezés Akceptor Dimetilglicin Betain Me-akceptor

  11. A kezelési lehetőségek szempontjából fontos a Hcy transzszulfurációs lebomlásához B6-vitaminra van szükség a metioninnak a Hcy remetilációs konzerválása folsavat és B12-vitamint igényel

  12. A plazma totál homocisztein (tHcy) szintje 5-15 mol/l éhomi szint referencia tartománya 15-30 mol/l között mérsékelt hyperhomocysteinaemia 30-100 mol/l között középsúlyos hyperhomocysteinaemia >100 mol/l felett súlyos hyperhomocysteinaemia A plazma homocisztein szintet számos tényező határozza meg.

  13. A hyperhomocysteinaemia okai 1. Genetikai okok A cisztationin -szintetáz hiányában fellépő homocisztinuria autoszomális recesszív öröklődésű betegség mentálisan retardált írországi gyermekekben írták le először Homozigóta formában ritka (1:200000 születés) artériás és vénás thrombosis gyakori (gyakran fatális) korai súlyos atherosclerosist (AMI, stroke, tüdőembolia). a tHcy palazmaszintje nagy (>300-500 mol/l) Heterozigótákban az atherosclerosis jelei a középkor után jelennek meg mérsékelten emelkedett Hcy szint gyakorisága az USA-ban: 1/300

  14. 1. Genetikai okok 5-MTHR termolabilis variánsa, és csökkent aktivitása az öröklődő hyperhomocysteinaemia leggyakoribb oka homozigóta állapot a populáció 9-17%-ában heterozigóta állapot a populáció 30-41%-ában fordul elő Más ritka enzim-defektusok

  15. 2. Demográfiai tényezők a Hcy plazmaszintje az életkorral növekszik (vitaminok csökkent bevitele és felszívódási zavara)  a férfiaknak és a dohányzóknak magasabb a Hcy szintje  menopausa után a férfi-női különbség a nők hátrányára kiegyenlítődik  fizikai inaktivitás  állati fehérjékben gazdag táplálkozás (magas metionin tartalom)

  16. 3. Vitaminhiány A Hcy remetilációjához és a transzszulfurációs folyamathoz: folsav, B12 vitamin és a B6 vitamin szükséges ezek hiányában a homocisztein szint emelkedik Kang SS. et al. Metabolism. 1987;36:458-462. Brattström L. et al. Metabolism. 1988;37:175-178. Ubbink JB. et al. Am J Clin Nutr. 1993;57:47-53 Pancharuniti N. et al. Am J Clin Nutr. 1994;59:940-948. Robinson K. et al. Circulation. 1995;92:2825-2830

  17. 4. Betegségek  malignus betegségek (hasnyálmirigy, petefészek, emlő)  hyperproliferatív betegségek  hypothyreosis: fokozott cardiovascularis morbiditás (LDL chol., diaszt. hipertónián kívül: HHC) ismeretlen eredetű HHC: hypothyreosis lehetősége az euthyreoid állapot elérésével a Hcy szint jelentősen csökken  diabetes mellitus  veseelégtelenség  psoriasis  szívátültetést követően  mélyvéna thrombosis kialakulásában  SLE-s betegek atherothrombotikus történéseiben

  18. 5. Gyógyszerek  antikonvulzív szerek (phenytoin, carbamazepin)  folsav-antagonisták (methotrexat)  B12-vitamin antagonisták (nitrogénoxid)  B6-vitamin antagonisták  cholesterin csökkentők (colestipol, nikotinsav, cholestyramin)  tiazid-diuretikumok  cyclosporin  corticosteroidok

  19. Homocystein és az atherothrombosis

  20. Homocystein és az atherothrombosis Endotheliális diszfunkció és károsodás, oxidatív stressz  oxidatív stressz (szuperoxid, hidrogénperoxid) Hcy szulfidril csoportja-ROS képződés Hcy autooxidációja során felszabaduló ROS 1. direkt endothel károsodás 2. simaizomsejtek proliferációja 3. lipidperoxidáció, LDL oxidáció

  21. Védő mechanizmusok: 1. az ép endothel NO termelésével detoxikálja a Hcy-t 2. az NO gátolja a simaizomsejtek proliferációját és migrációját 3. oxidatív stressz ellen véd a glutation-peroxidáz (hidogénperoxid és lipidperoxidok inaktiválása)

  22.  antioxidáns rendszerek károsodása a Hcy in vitro gátolja a glutation-peroxidázt  fokozza a szöveti faktor aktivitását  Emelkedett vWF és thrombomodulin szint (piridoxin és folsav kezelésre normalizálódnak) vWF antigén az endotheliális károsodás márkere?

  23. A tartósan magas Hcy-szint gátolja az endothel dependens vazodilatációt 1. tartósan magas Hcy-szint esetén, az endothelium NO kapacitása kimerül - a Hcy érkárosító hatása érvényesül 2. a képződő ROS-ok inaktiválják a NO-t

  24. 2. Az érfal simaizomsejtjeinek proliferációja a Hcy myointimális sejtproliferációt vált ki  fokozza a sejtek DNS szintézisét  a sejtciklust szabályozó faktorokra (ciklin A, ciklin D1) közvetlenül hatva fokozza a sejtproliferációt

  25. CH2 H2O CHNH3+ S C = O 3. Lipidanyagcsere változások  a Hcy-tiolakton az LDL-el rekcióba lép (Hcy-tiolakton-LDL partikulum)  a modifikált LDL-t a macrophagok internalizálják  a Hcy hidrolízissel szabaddá válik  a képződő szabadgyökök oxidálják a lipideket.  a korai atherosclerosisos plakkok habos sejtjeibe jutva fokozza az oxidációs folyamatokat

  26. 4. Hemosztázis változások thrombocyta aggregáció fokozódása fokozott tromboxán A2 szintézis csökkent prosztaciklin szintézis  V, X és XII faktor aktivációja  antitrombin III és protein C gátlása  emelkedett fibrinogén szint  heparánszulfát és trombomodulin gátolt expressziója  szöveti plaminogén aktivátor gátolt endotheliális kötödése  a szöveti faktor fokozott expressziója  lipoprotein(a) fokozott kötődése fibrinhez

  27. Hyperhomocysteinaemia és az idült veseelégtelenség

  28. Krónikus veseelégtelenség-vaszkuláris halálozás  A világ 120 országában több, mint 1.5 millió beteg részesül vesepótló kezelésben.  Veseelégtelenségben a szív- és érrendszeri megbetegedések a vezető haláloki tényezők.  A dializált betegekben a szív- és érrendszeri halálozás 10-20-szor gyakoribb, mint az átlag populációban. Oka: AKCELERÁLT ATHEROSCLEROSIS

  29. Általános rizikótényezők: Dyslipidaemia Hypertonia Diabetes mellitus Dohányzás Mozgásszegény életmód Speciális rizikótényezők: Hyperphosphataemia Hyperhomocysteinaemia Oxidatív stressz Microinflammáció Az akcelerált atherosclerosis rizikótényezői VVE-ben A mechanizmusok vizsgálata jelenleg is a kutatások középpontjában áll.

  30. Hyperhomocysteinaemia és az idült veseelégtelenség A cardiovascularis betegségek a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek morbitásának és mortalitásának a legfőbb okai. Hyperhomocysteinaemia:  idült veseelégtelenségben gyakori  már az idült VE kezdeti stádiumától növekvő tHcy  tHcy HD és PD betegekben 2-4x a normál populációénak  tHcy: HD > PD  atherosclerosis független rizikótényezője  összefüggés a magas tHcy és az AMI -ra vontk. rizikó között (prédialízis st., dialízis st. és veseelégtelen tx. betegek)

  31. A Hcy renális fiziológiája a plazma homocisztein kb. 20-30%-a filtrálódik csak egy töredéke ( 1%) ürül a vizelettel a proximális tubulusokban reabszorbeálódik, majd remetilálódik a vese a remetilációban résztvevő mindkét enzimet tartalmazza A hyperhomocysteinaemia okai veseelégtelenségben  csökkent kiválasztás  a Hcy renális metabolizmusának a károsodása  vitamin-hiány (folsav, B12-vitamin, B6-vitamin) (étvágytalanság-csökkent bevitel, a vízoldékony vitaminok dializálódnak)  a folsav-metabolizmus zavara

  32. HHCy mint az atherosclerosis rizikótényezője 75 tanulmány (klinikai, epidemiológiai) összefüggés talált a Hcy és a CAD, PAD, stroke közt Több prospektív vizsgálat nem talált összefüggést: PHS(Physicans Health Study) 1996. MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) 1997. ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) 1998. (folsavpótlás befolyásolta az eredményeket?) Számos kísérletes és klinikai adat alapján azonban: a HHCy független rizikótényezőnek tekinthető

  33. A vitaminkezelés hatása az atherosclerotikus vaszkuláris eseményekre Szekunder prevenciós vizsgálatok (kettős vak, randomizált) VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) 2005. VITATOPS (Vitamins to Prevent Stroke) 2005. NORVIT (Norvegian Vitamin Trial) 2006. HOPE-2 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-2) 2006. SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reduction in Cholesterol and Homocysteine) 2007. WAFACS (Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study) 2008. WENBIT (Western Norway B-vitamin Intervention) 2008. Összegzés: A tanulmányok jelentős részében vitaminpótlással a Hcy-szint csökkenthető volt, de ez nem járt együtt a vascularis morbitás és mortalitás csökkenésével

  34. A hyperhomocysteinaemia oka vagy következménye az atherosclerosisnak? Feltételezések szerint: A HHCy nem oka, hanem következménye az atherothrombosisnak Szövetkárosodást helyreállító folyamatok (fokozott DNS, RNS és fehérjeszintézis) metiláció révén Hcy keletkezik. A gyulladásos folyamatok biomarkerének tekinthető (SLE, RA, psoriasis) Összegzés: 30 éve „bizonyított” hogy a HHCy önálló kardiovaszkularis rizikótényező Az utóbbi 10 év vizsgálatai alapján kételyek fogalmazódtak meg. Erősödik az a nézet, hogy a HHCy az atherosclerosishoz vezető gyulladásos folyamatok biomarkere és nem okozója. Vitamin kombinációkkal a HCy szint csökkenthető Vitaminok preventív célú adása csak egyéb kardiovasc. rizikótényezők esetén vagy manifeszt vascularis betegség esetén ajánlható A kérdés eldöntéséhez: További jól tervezett, statisztikailag megbízható vizsgálatok szükségesek.

  35. Kardiovaszkuláris betegségekEgy komplikált puzzle Húgysav Dohányzás Vaszkuláris calcifikáció Anaemia Oxidatív stressz Dyslipidaemia Szimpatikus aktiváció Endothel dysfunctio Ismeretlenrizikó tényezők Inflammáció Inzulin rezisztencia Homocystein LVH AGEs

  36. Egyre többet, de még mindig nagyon keveset tudunk!

More Related