AZ ANTIGÉN FOGALMA ÉS SAJÁTSÁGAI IMMUNOLÓGIAI FOGALOM Bármilyen kémiai szerkezet

1. AZ ANTIGÉN FOGALMA ÉS SAJÁTSÁGAI IMMUNOLÓGIAI FOGALOM Bármilyen kémiai szerkezet Oldott vagy részecske természetű Egyszerű vagy összetett Szervezetben képződő vagy külső környezetből bejutó Genetikailag saját vagy nem saját Természetes vagy mesterséges

2. Definíciók • Immunogén: bármely anyag, mely specifikus immunválaszt vált ki • Antigén (Ag) - bármely olyan anyag, amelyet az érett immunrendszer felismer és vele szemben specifikus, fajlagos módon reagál. • antigenitás - specifikus reakcióképesség az immunrendszer sejtjeivel vagy molekuláival • immunogenitás – immunválaszt kiváltó képesség • tolerogenitás – toleranciát kiváltó képesség

3. A KOMPLEX ANTIGÉNEK (elvi) FELÉPÍTÉSE Antigén determináns (epitóp) az antigén azon része, amelyet egy adott immunglobulin (B-sejt receptor, ill. ellenanyag), vagy T-sejt receptor felismerni képes Hordozó az antigén immunglobulinnal vagy T-sejt receptorral közvetlenül nem reagáló része Ezek a fogalmak csak az antigén és egy adott immunglobulin vagy T-sejt receptor viszonylatában értelmezhetők!

4. Antigéndetermináns/ Epitóp Az antigén molekula azon része, melyet egy adott immunglobulin (B sejt receptor vagy antitest)vagy T sejt receptorfelismer.

5. Az immunogenitást befolyásoló tényezők I. • Idegen-saját (filogenetikai távolság) • Méret • Genetikai háttér • faji hovatartozás • egyéni különbségek • Életkor • Fizikai állapot (pl. immunodefficiencia)

6. Az immunogenitást befolyásoló tényezők II. • Dózis • Bevitel módja és útja • Intradermális/szubkután > intravénás > orális > intranazális • Adjuvánsok • fokozzák az immunrendszer antigén ingerre adott válaszát • (pl: aluminiumsók, LPS, Freund-adjuváns, TLR ligandumok) HATÁSUK ÖSSZETETT - depo hatás – lassú antigén felvétel az antigén prezentáló sejtek által a természetes immunitás aktiválása - Járulékos sejtek aktivációja

7. Az immunogenitást befolyásoló tényezők III. • Fizikai állapot • - részecske (sejt, kolloid)vagy oldott • - denaturált vagy natív • Lebonthatóság • - antigénprezentáció APC által

8. Az immunogenitást befolyásoló tényezők IV. Kémiai szerkezet: Fehérjék: fehérjék, lipoproteinek, glikoproteinek. Általában nagyon jó antigének Poliszacharidok: lipopoliszacharidok, poliszacharidok immunogének. A B sejtek ismerik fel, a T sejtnek nem prezentálja a B sejt. Nukleinsav: nagyon gyenge az immunogenitásuk. Azonban az egyszálú DNS vagy fehérje+nukleinsav erősen immunogén lehet! Lipidek: általában nem immunogének, de lehetnek haptének

9. AZ ANTIGÉN DETERMINÁNSOK TÍPUSAI felszíni/hozzáférhető determináns konformációs determinánsok Ab2 Ab1 lineáris determináns hasítás adott aminosav szekvencia denaturáció rejtett/feltárt determináns új/neoantigén determináns konformációs/lineáris determinánsok

10. T sejt epitóp B sejt epitóp (T sejtek ismerik fel) peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) APC által történő bemutatás szükséges (MHC) (B sejtek ismerik fel) fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott

11. Antigén prezentáció A poliszaharidok nem prezentálódnak!

12. A B SEJTEK AKTIVÁLÁSA A T SEJTEK KÖZREMŰKÖDÉSE NÉLKÜL – „Tímusz independens antigének” T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-1 T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-2 B SEJT Az antigén különböző részei a BCR-hez és más sejtfelszíni receptorokhoz (pl. LPS-kötő receptor /CD14) egyidejűleg kötődnek Sűrűn elhelyezkedő, ismétlődő, azonos epitópok (polimer szerkezet) (pl. szénhidrát komponensek a mikroorganizmusok falában) BCR keresztkötéseket hoznak létre B SEJT AKTIVÁCIÓ (extra aktivációs szignál) (extenzív receptor aggregáció)

13. T-sejttől független B sejt aktiválás

14. A B sejtek képesek felismerni a natív antigéneket A T sejtek csak az előzetesen lebontott, feldolgozott majd prezentált antigéneket képesek felismerni Ig (antitest) BCR (mIg)

15. A komplex makromolekulák általában számos epitóppal bírnak

16. ANTIGÉN FELISMERÉS = SEJT AKTIVÁLÁS

17. Szuperantigének • Fehérjék, melyek több – megfelelő TCR-t hordozó – T-sejthez tudnak kötődni és aktiválják azokat. Konvencionális Antigén Szuperantigén Monoklonális/Oligoklonális T sejtválasz 1:104 - 1:105 (107 / 1011 Poliklonális T sejt válasz 1:4 - 1:10 1010 / 1011) aktivált T sejt

18. SZUPERANTIGÉNEK Olyan mikrobiális fehérjék, melyek több – megfelelő TCR-t hordozó – T-sejthez tudnak kötődni és aktiválják azokat, s ezáltal poliklonális aktiválást eredményeznek (ez akár érintheti a CD4 +T sejtek 2-20%-átis) Következmény:  masszív citokin termelésésfelszabadulásIL-1, IL-2, TNF-α  SHOCK + a hasznos adaptív immun választ szuppresszálja!

19. Szuperantigének • Példák • Staphylococcus enterotoxinok • Staphylococcus toxic shock toxin • Staphylococcus exfoliating toxin • Streptococcus pirogén exotoxinok

20. HAPTÉNEK Kis méretű molekulák, amelyek önmagukban nem képesek immunválaszt indukálni (pl. gyógyszerek, reaktív vegyületek) - haptén (i.e. DNP: dinitrofenil) 1. + hordozó + haptén 2. + haptén immunizált

21. AZ EGYSZERŰ ANTIGÉNEK ELLEN IRÁNYULÓ ELLENANYAGOK TÍPUSAI hordozó+haptén ellenanyag/antitest hordozó specifikus haptén specifikus hordozó+haptén specifikus

22. Gyógyszerek mint haptének A gyógyszerek által kiváltott immunválaszok függetlenek a gyógyszer dózisától. Gyógyszer indukált hemolitikusanaemia • A gyógyszer hapténként viselkedik és a vvt-k felszínéhez tapad, amely így komplex antigénként funkcionál (pl. nagy dózisú penicillin, cephalosporinok, tetracyclin – Fontos! A vörösvértest önmagában nem antigén és nem immunogén!) Gyógyszer indukált thrombocytopénia • Kinin típus: A gyógyszer hapténként viselkedik, vagy a thrombocyták membrán komponenseinek (ált. GPIIb/IIIa) szerkezete megváltozik és neoantigénekkeletkeznek. • Heparin indukált thrombocytopenia: heparin önmagában, vagy a thrombocytafactor 4 (Pf4)-el együtt immunválaszt vált ki.

23. Az innate/veleszületett immunrendszer által felismert determinánsok • PAMP - PRR (ez minden reakció alapja) • A mikróba sejtfalának alkotói - komplement rendszer - opszonizálás, komplement aktiváció • Mannóz tartalmú-szénhidrátok - mannóz-kötő fehérjék –opszonizáció, komplement aktiváció • Polyanionok - scavenger receptorok – Fagocitózis • Lipoproteinek, sejtfal komponensek (Gram + baktérium) - TLR-2 - Makrofág aktiváció, gyulladásos citkoinek szekréciója • dsRNS - TLR-3 - antivirális interferonok termelése • LPS (Gram - baktérium) - TLR-4 - Makrofág aktiváció, gyulladásos citkoinek szekréciója • Flagellin (baktérium) - TLR-5 - Makrofág aktiváció, gyulladásos citkoinek szekréciója • egyszálú virális RNS - TLR-7 – antivirális interferon termelése • CpG tartalmú DNA - TLR-9 - Makrofág aktiváció, gyulladásos citkoinek szekréciója

24. Gyakorlati példa (pl. Prevenar - pneumokokkusz vakcina) Baktériumok elleni immunizálásnál problémát jelent, hogy a vakcinában felhasználandó tisztított bakteriális poliszaharidok nem aktiválnak T sejteket, így nem jön létre memória B sejt válasz Ezért sok poliszaharid vakcinában a cukorláncokat fehérjéhez konjugálják, hogy T sejt dependens választ tudjon kiváltani. Egy ilyen célra használt fehérje a CRM197  módosított diftéria toxin (toxoid): az eredeti fehérje egy aminosavát kicserélték (Glu  Gly) ami így nem toxikus. (De megőrzi az immunogenitását és a toxin ellenes blokkoló Ab választ is indukál.) Glu  Gly toxoid toxin toxoid toxoid poliszaharidok

25. A poliszecharid epitopot felismerő B sejt képes a hordozó fehérje peptidjeit prezentálni a T sejteknek toxoidból származó peptid toxoid poliszaharid MHCII TCR BCR T sejt B sejt citokinek (SLE vonatkozás: bakteriális DNS-fehérje komplexek  anti-DNS ellenanyagok)