Leucemia mieloide crónica y neoplasias mieloproliferativas crónicas ph neg

1. Dr. Juan Richmond N. Especialista en Medicina Interna/Hematología Servicio de Hematología Hospital Calderón Guardia Leucemia mieloide crónica y neoplasias mieloproliferativas crónicas ph neg

2. Definición: • Conjunto de entidades hematológicas malignas con características clínicas y evolutivas muy afines, y de etiopatogenia probablemente común. • Caracterizados por la expansión clonal de una célula madre (stem cell) pluripotente, dando como resultado una hipercelularidad medular con predominio de una línea específica y con posibilidad de evolucionar a transformación leucémica. • Son alteraciones neoplásicas que afectan a la serie mieloide. Introducción

3. CONCEPTO: • Procesos de evolución crónica con panmielosis. • Curso crónico inicialmente. • Habitualmente esplenomegálicos. • Cursan con recuentos hemáticos aumentados • Poliglobulia, leucocitosis, trombocitosis • Frecuente eosinofilia, basofilia. Introducción

4. CONCEPTO: • Pueden producir hematopoyesis extramedular (bazo, hígado) • Cursan con: • Hiperuricemia • Aumento de LDH y vitamina B12 • Alteraciones en la FAG (FAL) • Esplenomegalia • Tendencia a la hemorragia • Cierto grado de fibrosis medular Introducción

5. Neoplasias Mieloproliferativas crónicas: • Leucemia Mieloide Crónica (LMC) Ph positivo • Neoplasias mieloproliferativos crónicas Ph negativo • Policitemia Vera (PV) • Trombocitemia Esencial (TE) • Mielofibrosis Idiopática (MF) Introducción

6. Introducción Clasificación de las hemopatías malignas OMS 1999

7. Hematology, Jan 2006; 2006: 240 - 245.

8. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

9. Concepto: • Es el SMPC de mayor importancia clínica • Por su frecuencia y pronóstico • Proliferación de carácter clonal originada en la célula madre (stem cell) pruripotente común a las tres series hematopoyéticas. • Intensa proliferación de la serie granulocítica en la MO, SP y otros órganos (bazo). • Leucocitosis intensa, representados todos los elementos madurativos de la granulopoyesis, acompañada de esplenomegalia y disminución de la FAL. Leucemia Mieloide Crónica

10. Concepto: • La mayoría de los pacientes presentan anomalía cromosómica en la MO denominada • Cromosoma Filadelfia o Ph, t(9;22) • Gen bcr/abl debido al intercambio genético de los cromosomas 9 y 22 en las células hematopoyéticas. • No es exclusiva de la LMC • 20% LLA de la infancia y < 3% de las LMA. Leucemia Mieloide Crónica

11. Leucemia Mieloide Crónica

12. Leucemia Mieloide Crónica

13. Leucemia Mieloide Crónica

14. Etiología y epidemiología: • Etiología desconocida. • Aumento en la incidencia en radiaciones o benceno • Curso evolutivo bifásico • Fase inicial o crónica • Fase final o crisis blástica, similar a una leucemia aguda • Muchos pacientes se intercalan con un tercer periodo, la fase de aceleración. Leucemia Mieloide Crónica

15. Etiología y epidemiología: • Representa el 15 – 20% de todas las leucemias. • Incidencia 1,5 casos/100.000hab/año. • Puede aparecer a cualquier edad pero es raro en la infancia • Predomina en las edades media y avanzada de la vida • Mediada de edad al momento del dx: 50 años • Predomina ligeramente en varones. • Incidencia familiar es excepcional. Leucemia Mieloide Crónica

16. Manifestaciones Clínicas: • Asintomáticos (fortuito). • Se diagnóstica en el 95% de los casos en la fase crónica. • Cuyo inicio es habitualmente insidioso. • El diagnóstico es precedido • Sxs inespecíficos (astenia, adinamia, pérdida de peso, sudoración nocturna, fibrícula) • Relacionado con un estado de hipermetabolismo • Molestias provocadas por la esplenomegalia o infarto esplénico. • Otros síntomas: dolores óseos, litiasis renal, crisis de gota o priapismo, son menos frecuentes. Leucemia Mieloide Crónica

17. Manifestaciones Clínicas: • 5% se presente en crisis blástica inicial. • La fase crónica pasa inadvertida. • Datos indicativos de LMC • Esplenomegalia marcada • Basofilia • Mielemia • Trombocitosis • El diagnóstico se confirmara por el estudio citogenético de la MO o molecular por TR-PCR. Leucemia Mieloide Crónica

18. Clínica: • Al examen físico • El hallazgo más frecuente • Esplenomegalia (80-90%) • Existe correlación entre la intensidad de la leucocitosis y el tamaño del bazo. Leucemia Mieloide Crónica

19. Laboratorio: • Sangre periférica • Leucocitosis de intensidad variable (50.000 – 200.000/ml) • 30% cursan con leucocitosis moderada 50.000/ml • Leucocitosis granulocítica, representando todos los estadios madurativos de la granulopoyesis, con predominio de las formas maduras. • Mayor proporción mielocitos que de metamielocitos • Porcentaje de blastos en SP es escaso o nulo • La presencia de blastos debe hacer sospechar fase blastica o acelerada • La basofilia es constante, es más rara la eosinofilia. Leucemia Mieloide Crónica

20. Leucemia Mieloide Crónica

21. Laboratorio: • Sangre periférica • En un 50% existen eritroblastos circulantes • Es frecuente la anemia moderada. • Cifra de plaquetas normal o aumentada (trombocitosis 45%) • Tendencia al sangrado por alteración en el funcionalismo plaquetario. • Disminución de la actividad de la FAL, a menudo es de 0. • Uno de los datos más típicos de la LMC • AMO: intenso incremento en la celularidad hemopoyética, sobre todo de la serie granulocítica. Leucemia Mieloide Crónica

22. Laboratorio: • Estudio citogenético • Revela la presencia del cromosoma Ph en el 95% de los casos. • Otros datos de laboratorio • Aumento constante de la Vit B12 y de sus proteínas transportadoras (transcobalamina) • Aumento de la LDH • Aumento menos frecuente del ácido úrico. Leucemia Mieloide Crónica

23. Evolución y pronóstico • La mayoría se diagnóstica en la fase crónica • Al cabo de una mediana de 4 años la enfermedad entra en una fase más agresiva • Resistente habitualmente al tratamiento • Crisis blástica de la LMC • En muchos pasa de forma brusca, en otros pasa antes por una denominada fase de aceleración. Leucemia Mieloide Crónica

24. Evolución y pronóstico • Fase de aceleración • Se da en un 40% de los casos • Cambios en las características clínicas y hematológicas de la enf. • Fiebre, sudoración, pérdida de peso, dolores óseos, crecimiento progresivo del bazo a pesar del ajuste en el tratamiento • Suele acompañarse de alteraciones hematológicas • Anemia, trombocitopenia o trombocitosis intensa, basofilia marcada (>20%), blastosis en sangre periférica o médula ósea mayor de los habitual • No alcanza valores de Crisis Blástica Leucemia Mieloide Crónica

25. Evolución y pronóstico • Crisis Blástica • Es una autentica leucemia aguda • Los que no pasan por una fase de aceleración se asiste la invasión rápida de la SP, la MO y a veces otros órganos por células blásticas. • Rápido deterioro del paciente • Aparece blástosis periférica y medular Leucemia Mieloide Crónica

26. Evolución y pronóstico • Sin tratamiento sobrevida media de 2,5 años • Algunos fallecen en la fase crónica por causas no relacionadas con la enfermedad. • Después del dx de crisis blástica • Sobrevida de 4 a 5 meses. Leucemia Mieloide Crónica

27. POLICITEMIA VERA

28. Etiopatogenia • Enfermedad neoplásica. • Resultado de la proliferación anormal de una célula madre pluripotente, que da lugar a una hemopoyesis clonal de hematíes, granulocitos y plaquetas, predominando, con mucho, la hiperplasia eritroide. • No afecta progenitores de células T y NK Policitemia Vera

29. Etiopatogenia • Hipersensibilidad de los precursores eritroides a la acción de la EPO. • También una capacidad de formación de colonias Epo-independientes. Policitemia Vera

30. Etiopatogenia • También se ha observado, valores elevados de Bcl-xL • Proteína inhibitoria de la apoptosis • Explica que estas colonias pueden sobrevivir sin EPO • El receptor de la TPO (Mpl) se haya disminuido • Sugiere que la proliferación y diferenciación de los megacariocitos en la PV es independiente de TPO. • Hipersensibilidad a los factores de crecimiento y citocinas (IL-3, Epo, GM/CSF). • Es una enfermedad acumulativa no invasiva. Policitemia Vera

31. Manifestaciones clínicas • Incidencia 0,8-1,5 casos/100.000 hab/año • Mediana de edad al momento del Dx • ♂ 60 años y ♀ 62 años • Relación ♂:♀ (1,2: 1) • 5-7% tienen menos de 40 años Policitemia Vera

32. Manifestaciones clínicas • 15-25% se diagnostica en forma casual. • 0,4% tienen historia familiar de PV • La mayoría de las manifestaciones son secundarias a la proliferación excesiva de las diferentes líneas celulares. Policitemia Vera

33. Policitemia Vera

34. Complicaciones trombóticas • Principal causa de morbilidad y mortalidad • 14% presentan eventos trombóticos antes del Dx • La mayoría 2 años antes, gnlm IAM, ECV isquémico • 20% como 1ra manifestación de la enfermedad. • 66% son trombosis arteriales • 70% ICTUS e ICT Policitemia Vera

35. Complicaciones trombóticas durante la enfermedad • Trombosis arterial más frecuente (50%) • Venosas 38% • Las complicaciones más frecuentes IAM y ECV • 81% trombosis mortales • Incidencia de trombosis 3,4%/año • Mortalidad global 2,9/100 ptes/año Policitemia Vera

36. Trombosis venosas • Más frecuentes en venas profundas de MsIs • Complicándose con TEP • También: • Vena esplénica, hepática o mesentérica • Síndrome de Budd Chiari • PV causa del 10% de Síndrome de Budd Chiari • Ocasiona HT portal, dolor abdominal, hepatosplenomegalia, ascitis, edemas en MsIs, ictericia y distención de venas abdominales. Policitemia Vera

37. Otras manifestaciones vasculares • Eritromelalgía • Isquemia digital con pulsos palpables • Tromboflebitis • Factores de riesgo para complicaciones vasculares • Hto principal determinante • Incremento de la viscosidad sanguínea • Disminución del flujo periférico • Debe mantenerse Hto < 46% Policitemia Vera

38. Policitemia Vera

39. Complicaciones hemorrágicas • 30-40% presentan algún tipo de manifestación hemorrágica • Hemorragias GI (más frecuente úlceras gástricas) • Hemorragias de Várices esofágicas • Hemorragias cerebrales • La predisposición hemorrágica • Se atribuye a alteraciones cualitativas de las Pks Policitemia Vera

40. Laboratorio • Dato más destacado • Gran aumento de la cifra de hematíes • Suele superar los 6 x 1011/dl • La cifra de Hb también se halla elevado superando los 20g/dl • Hto >60% se detecta en algo más del 50% Policitemia Vera

41. Laboratorio • Anomalías eritrocitarias • Microcitosis e hipocromia por déficit de hierro. • También presentan leucocitosis y trombocitosis • 2/3 de los ptes tienen más de un 3% de basofilos • Presencia ocasional de formas granulocitarias inmaduras Policitemia Vera

42. Laboratorio • La cifra de pks superior a 500.000/dl 40-50% • Superior a 1 millón/dl en el 10% de los casos • AMO: • Hipercelular, hiperplasia de la serie eritroide, granulocítica y megacariocítica • Hiposiderosis: ferropenia por hiperconsumo (95%) • Importante incremento de la FAL • Índice suele hallarse por encima de 100 Policitemia Vera

43. Bx Medular: • Hipercelular. • Concentración sérica de Vit B12 elevada en el 40% de los casos. • Transcobalamina 70% • LDH puede estar elevada • Se incrementa más cuando evoluciona a metaplasia mieloide pospolicitémica. • Ferritina sérica disminuida. Policitemia Vera

44. Cultivo in vitro de progenitores hematopoyéticos • Crecimiento de colonias eritroides en ausencia de Epo, fenómeno denominado crecimiento endógeno o espontáneo. Policitemia Vera

45. Diagnóstico: • POLICITEMIA ABSOLUTA o masa eritrocitaria aumentada: • Es la citemia que excede más del 25% el valor normal calculado para el paciente. • La única manera del hacer el diagnóstico, es con un estudio isotópico de volúmenes: citemia, plasmemia y volemia. • Siempre tienen una Poliglobulia Absoluta • Varón con Hto > 60% • Mujer con Hto > 55% Policitemia Vera

46. Diagnóstico: • POLICITEMIA RELATIVA: • Se define como un incremento en el Hto causado por una disminución del volumen plasmático, con una citemia con valores normales. • Policitemia Vera inaparente: • Incremento del volumen plasmático que enmascara el de la citemia, pareciendo aparentemente normales a las cifras de Hb y Hto. • Se observa en dos situaciones: • Incremento del volumen plasmático como HTportal • Cuando existe ferropenia, que determina una disminución sustancial de la concentración de Hb. Policitemia Vera

47. Diagnóstico: • The Polycythemia Vera Study Group (PVSG) estableció en 1975 criterios diagnósticos para PV. • Estos criterios, aunque validos, pueden excluir ptes con manifestaciones moderadas o en fase inicial de la enfermedad. • Estos criterios han sido desplazados por otros como: • Cultivos in vitro de progenitores eritroides • Marcadores de clonicidad • La eritropoyetina • Detección de esplenomegalia no palpable. Policitemia Vera

48. Policitemia Vera

49. Policitemia Vera

50. Policitemia Vera