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José Luis Pérez Gracia Departamento de Oncología Clínica Universitaria Universidad de Navarra

QUIMIOTERAPIA Y NUEVOS FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN EN ENFERMEDAD AVANZADA HORMONOSENSIBLE: INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ANDRÓGENOS. José Luis Pérez Gracia Departamento de Oncología Clínica Universitaria Universidad de Navarra Guadalajara 18 de junio de 2009. Bloqueo androgénico.

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  1. QUIMIOTERAPIA Y NUEVOS FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN EN ENFERMEDAD AVANZADA HORMONOSENSIBLE: INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ANDRÓGENOS José Luis Pérez Gracia Departamento de Oncología Clínica Universitaria Universidad de Navarra Guadalajara 18 de junio de 2009

  2. Bloqueo androgénico Charles B. Huggins: 1966 Castración en cáncer de próstata Andrew Schally- Roger Guillemin: 1975 Síntesis LHRH

  3. Feldman, Nat Rev Cancer 2001

  4. Feldman, Nat Rev Cancer 2001

  5. Datos clínicos • El bloqueo androgénico no inhibe completamente los andrógenos circulantes • castración: TST <50 ng/ml (media: 15 ng/ml) • Existen maniobras terapéuticas que disminuyen andrógenos en pacientes castrados y producen respuestas clínicas IN  BLOQUEO ANDROGÉNICO COMPLETO

  6. Tratamientos antiandrogénicos HIPOTÁLAMO SUPRARRENAL HIPÓFISIS ANTERIOR TUMOR LH 90% 10% TESTÍCULO TESTOSTERONA COLESTEROL 5-αR RECEPTOR ANDROGÉNICO DIHIDROTST

  7. P1-P4: muestras pareadas de hiperplasia • y cáncer de próstata (prostatectomía) • M1-M8: metástasis c. próstata • en pacientes castrados Montgomery, Cancer Res 2008 Figure 2. Quantitation of tissue androgens in primary and castration-resistant metastatic prostate tumors. Testosterone (A) and DHT (B) levels were evaluated by MS in paired benign and cancer prostate tissues from four eugonadal patients undergoing prostatectomy (P1–P4), in benign prostate tissue from two patients undergoing cystoprostatectomy for bladder cancer (P5 and P6), and in multiple metastatic tumor deposits obtained at autopsy from each of eight patients with castration-resistant prostate cancer (M1–M8). Control tissues not involved by tumor were simultaneously obtained from a subset of patients during the autopsy procedure (C1–C3). Each tissue sample was subdivided into triplicate samples that were separately processed. Points, mean of each triplicate.

  8. Tratamientos antiandrogénicos HIPOTÁLAMO SUPRARRENAL AGONISTAS LHRH ANTIAND. ESTEROIDEOS ESTEROIDES ANTAGONISTAS LHRH LHRH HIPÓFISIS ANTERIOR KETOCONAZOL AMINOGLUTETIMIDA ABIRATERONE TUMOR LH 90% 10% TESTÍCULO TESTOSTERONA COLESTEROL ANTIANDRÓGENOS MDV3100 BMS-641988 ORQUIECTOMÍA 5-αR RECEPTOR ANDROGÉNICO FINASTERIDE DUTASTERIDE DIHIDROTST

  9. Tratamientos antiandrogénicos HIPOTÁLAMO SUPRARRENAL AGONISTAS LHRH ANTIAND. ESTEROIDEOS ESTEROIDES ANTAGONISTAS LHRH LHRH HIPÓFISIS ANTERIOR KETOCONAZOL AMINOGLUTETIMIDA ABIRATERONA TUMOR LH 90% 10% TESTÍCULO TESTOSTERONA COLESTEROL ANTIANDRÓGENOS MDV3100 BMS-641988 ORQUIECTOMÍA 5-αR RECEPTOR ANDROGÉNICO FINASTERIDE DUTASTERIDE DIHIDROTST

  10. ANTAGONISTAS LHRH • Abarelix (Plenaxis) • Aprobado por la FDA, posteriormente retirado por la compañía • Degarelix (Firmagon) • Aprobado por la FDA y EMEA (2009) • Eliminan el “flare”

  11. Tratamientos antiandrogénicos HIPOTÁLAMO SUPRARRENAL AGONISTAS LHRH ANTIAND. ESTEROIDEOS ESTEROIDES ANTAGONISTAS LHRH LHRH HIPÓFISIS ANTERIOR KETOCONAZOL AMINOGLUTETIMIDA ABIRATERONA TUMOR LH 90% 10% TESTÍCULO TESTOSTERONA COLESTEROL ANTIANDRÓGENOS MDV3100 BMS-641988 ORQUIECTOMÍA 5-αR RECEPTOR ANDROGÉNICO FINASTERIDE DUTASTERIDE DIHIDROTST

  12. Inhibidores de 5- reductasa • 5-R: dos isoformas: • SDR5A1: predominante en c. prostata • SDR5A2: única inhibida por finasteride • Dutasteride: inhibidor SDR5A1/A2 • Dutasteride 0,5 mg/24 h + KTC + hidrocortisona: • 57 pacientes, CPHR +/- quimioterapia • Disminución del PSA al 50 en el 53% • TTP 13,7 meses • En estudio en combinación con bloqueo intermitente (fase II aleatorio)

  13. Tratamientos antiandrogénicos HIPOTÁLAMO SUPRARRENAL AGONISTAS LHRH ANTIAND. ESTEROIDEOS ESTEROIDES ANTAGONISTAS LHRH LHRH HIPÓFISIS ANTERIOR KETOCONAZOL AMINOGLUTETIMIDA ABIRATERONE TUMOR LH 90% 10% TESTÍCULO TESTOSTERONA COLESTEROL ANTIANDRÓGENOS MDV3100 BMS-641988 ORQUIECTOMÍA 5-αR RECEPTOR ANDROGÉNICO FINASTERIDE DUTASTERIDE DIHIDROTST

  14. Abiraterone:inhibidor irreversible de 17α-hydroxilasa/C17,20 liasa, (complejo citocromo p450)

  15. Abiraterone:inhibidor irreversible de 17α-hydroxilasa/C17,20 liasa, (complejo citocromo p450)

  16. Attard JCO 2008 Attard JCO 2008

  17. Abiraterone en c. prostata hormonorrefractario • Fase II, 42 pacientes: • Mediana 3 ttos. hormonales previos • Abiraterone 1000 mg/ 24 horas, • Niveles TST: <1ng/dl en todos los pacientes • 67% respuestas PSA 50 (19% 90) • 24 pacientes enf. medible: 38% respuestas • Tiempo progresión PSA 225 días Attard JCO 2008

  18. Attard JCO 2008

  19. de Bono, Clin Cancer Res 2008

  20. de Bono, Clin Cancer Res 2008

  21. Abiraterone en c. prostata hormonorrefractario (III) • Células tumorales circulantes (CTC) • 10 (59%) de 17 pacientes: disminución de CTC de 5 a menos de 5/7.5 mL • 12 (70%) de 17 pacientes: disminución del 30% Attard JCO 2008

  22. Abiraterone en pacientes tratados con docetaxel • Fase II, 47 pacientes • 100% tratados con TXT, 36% tratados con 2ª línea QT • Abiraterone 1000 mg/24 h • 51% respuestas PSA>50 (15% >90) • 17% respuestas RECIST (35 pacientes evaluables) • Tiempo duración tto: 167 días • Toxicidad: G 1-2 hipokaliemia(51%) HTA (17%) edema (13%) • Eplerenona (antagonista receptores aldosterona) Reid, ASCO 2009, 5047

  23. Fase III Abiraterone (I) • 1158 pacientes, c. de próstata hormonorrefractario en progresión tras docetaxel ABIRATERONE PREDNISONA • Objetivos: • TTP • TTP PSA • Supervivencia • Calidad de vida Aleatorización 2:1 PREDNISONA RECLUTAMIENTO FINALIZADO

  24. Fase III Abiraterone (II) • 1000 pacientes, c. de próstata hormonorrefractario no tratado con docetaxel ABIRATERONE PREDNISONA • Objetivos: • Supervivencia • global PREDNISONA RECLUTANDO

  25. Otros inhibidores CYP17 • TOK-001 (Tokai Pharmaceuticals) • Specific Androgen Receptor Modulator/Lyase Inhibitor, or SARM/LI • Fase preclínica • TAK-700 (Millennium): • fase I en marcha

  26. Tratamientos antiandrogénicos HIPOTÁLAMO SUPRARRENAL AGONISTAS LHRH ANTIAND. ESTEROIDEOS ESTEROIDES ANTAGONISTAS LHRH LHRH HIPÓFISIS ANTERIOR KETOCONAZOL AMINOGLUTETIMIDA ABIRATERONA TUMOR LH 90% 10% TESTÍCULO TESTOSTERONA COLESTEROL ANTIANDRÓGENOS MDV3100 BMS-641988 ORQUIECTOMÍA 5-αR RECEPTOR ANDROGÉNICO FINASTERIDE DUTASTERIDE DIHIDROTST

  27. MDV3100 • MDV3100 (Medivation) • Diseñado a partir de cristalografía del RA • Afinidad por RA 10 veces mayor que bicalutamida • Activo en líneas celulares en las que bicalutamida es agonista

  28. Tram, Science 2009

  29. MDV3100 • Fase I-II: 140 pacientes (54% tratados con QT) • Escalada dosis 30-600 mg/24 VO • MTD 240 mg (astenia G3:5%: TLD: astenia, convulsiones) Scher, ASCO 2009, 5011

  30. Fase III MDV3100 • 1170 pacientes, cáncer de prostata en progresión tras docetaxel • Objetivos: • Supervivencia • Células tumorales • circulantes MDV3100 Placebo RECLUTAMIENTO INICIADO

  31. BMS-641988 • Afinidad por RA 20 veces mayor que bicalutamida • Dos estudios fase I en marcha

  32. Scher, Current Op Pharm 2008

  33. QT EN ENFERMEDAD HORMONOSENSIBLE

  34. QT EN ENFERMEDAD HORMONOSENSIBLE • 25 pacientes en progresión tras tto. local • TXT x 8 • Tasa de respuestas PSA >50%: 43% Goodin JCO 2005 • 39 pacientes en progresión tras tto. local • TXT x 6 seguido de CAB durante 12-20 meses • Tasa de respuestas PSA >40%: 65% • 85% progresión PSA 2,3 meses tras tto Hussain JCO 2005

  35. Rathkopf JCO 2008

  36. Cohorte 1 (ciclos de 28 días, 7 días TST) Rathkopf JCO 2008

  37. ECOG/ SWOG/ CALGB- 1899 • 590 pacientes, cáncer de prostata con elevación de PSA tras bloqueo androgénico Retirada de antiandrógeno + Ketoconazol -Hidrocortisona • Objetivos: • TTP • TTP PSA • Supervivencia • Calidad de vida Docetaxel - Estramustina ESTUDIO PARADO POR BAJO RECLUTAMIENTO

  38. Conclusiones • Existen varios tratamientos hormonales en desarrollo clínico con alta actividad: • Inhibidores de 5-R: dutasteride • Antiandrógenos: MDV3100 • Inhibidores de andrógenos suprarrenales: abiraterona

  39. Abiraterone MDV3100

  40. Muchas gracias por su atención jlgracia@unav.es

  41. Inhibidores de HSP90 • HSP90: chaperona que participa en el plegamiento de proteínas, incluyendo RA • 17AAG: • Actividad preclínica • No actividad clínica en un estudio XX

  42. HAT Ac Ac Ac Ac HDAC INHIBIDORES HDAC Transcripción génica Diferenciación celular Activación apoptósis Inhibición ciclo celular Activación respuesta inmune Inhibición angiogénesis Factores de transcripción del ADN

  43. INHIBIDORES HDAC EN C. PRÓSTATA

  44. Datos preclínicos

  45. Cáncer de próstata metastásico • No tratado con hormonas • Progresión a castración, sensible a 2ª línea hormonal • Resistente a todas las manipulaciones hormonales Scher et al. Urology 1995; 46; 142-8

  46. Fusión TMPRSS2-ETV/ERG • TMPRSS2: (transmembrane protease serine 2): Extremo 5´: promotor, sensible a la activación por andrógenos • ETV/ERG: factores de transcripción de la familia ETS Tomlins et al, Science 2005

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