Liitiumi roll bipolaarse häire ravis

1. Liitiumi roll bipolaarse häire ravis Eesti Psühhiaatrite Seltsi seminar 14.12.07.a. Liina Haring SA TÜK psühhiaatriakliinik

2. Ajalugu • Liitium avastati 1817.a. August Arfwedsoni poolt • Meditsiinis hakati liitiumit kasutama 1840. a. Alexander Ure ja Alfred Garrod poolt • 1873. a. kirjeldas William Hammond liitiumbromiidi mõju mania sümptomite vähendamisele • 1886. a. kirjeldasid Carl Lange ja Fritz Lange liitiumi lühiajalist ning pikaajalist (profülaktilist) ravitoimet depressioonile • 1940.-dad aastad • 1950-60 teostas Mogens Schou kliiniliseid eksperimente, kus kinnitas liitiumi efektiivsust mania ravis

3. Farmakoloogilised aspektid (1) • Liitium imendub kergesti suukaudse manustamise järgselt • Parenteraalseid ravimvorme pole • Seerumi maksimaalne kontsentratsioon saabub 1-2 tunniga, aeglaselt vabanevatest vormidest 4 tunniga • Liitium ekskreteeritakse peaaegu täielikult neerude poolt, poolestusaeg jääb 14-30 tunni vahele

4. Farmakoloogilised aspektid (2) • Plasma tasakaalukontsentratsiooni tase peale doosi muutust ei ilmne enne 5-7 päeva • Minimaalne terapeutiliselt toimiv tase ilmneb 12 tundi peale viimase raviannuse tarvitamist • Liitium jaotub kogu keha vedelikus, ta ei seondu valkudega ja teda ei metaboliseerita

5. Liitiumi ravi tõhusus • Tõenduse tase 1 - Ägeda bipolaarse mania monoteraapias - Ägeda bipolaarse depressiooni monoteraapias - Monoteraapiana bipolaarse mania säilitusravis - Monoteraapiana kiiresti vahelduvate bipolaarse häire episoodide korral

6. Liitiumi profülaktiline kasutamine (1) • Liitium langetab nii relapside sagedust kui ka haigusepisoodide raskust • Liitium langetab suitsidaalsust - bipolaarse häirega inimestest 15-20% teevad suitsiidi • Liitium langetab enesevigastamiste tõenäosust

7. Liitiumi profülaktiline kasutamine(2) • Tümostabilisaatori profülaktiline kasutamine (NICE) - peale esimest mania episoodi, millega kaasnes riske põhjustav käitumine ja muud ebasoodsad tagajärjed - bipolaarse häire I tüübi korral, kui on esinenud kaks või enam ägedat mania episoodi -bipolaarse häire II tüübi puhul, kui on ilmnenud toimetulekuraskused, kui episoodid on sagedased või esineb kõrge suitsiidirisk

8. Ravivastust ennustavad tegurid (1) • Positiivne ravivastus - üleva meeleoluga mania - varasem tõhus ravivastus liitiumile - haiguse kulg: mania – depressioon – eutüümia - või haiguse kulus puudub regulaarsus - ei esine ainete kuritarvitamist - vähe haigusepisoode anamneesis - relapsi puudumine esimese raviaasta jooksul, kui on teostatud profülaktilist ravi liitiumiga

9. Ravivastust ennustavad tegurid (2) • Negatiivne ravivastus - segatüüpi seisund - kiiresti vahelduvad episoodid - haiguse kulg: depressioon - mania – eutüümia - depressiivsete sümptomite esinemine - mitmed haigusepisoodid anamneesis - koormatud perekonnaanamnees

10. Liitiumi toime mania sümptomitele • Liitiumi abil on võimalik efektiivsemalt vähendada järgmiseid mania sümptomeid: - kõrgenenud meeleolu, eufoorilisust, suurusmõtteid, ideede tulva, manipuleerimist, ärrituvust, grandioosseid või paranoiliseid ideid • Liitiumravile alluvad raskemini maniale omased hüperaktiivsuse tunnused: - motoorse aktiivsuse ja energilisuse tõus, vägivaldsus, kõne rohkus, unehäired, hüperseksuaalsus

11. Liitiumi kasutamine • Kasutatava liitiumi annuse osas tuleb jälgida: - liitiumi seerumikontsentratsiooni, - kõrvaltoimete ilmnemist, - efektiivse ravivastuse saabumist • Ägeda mania korral ilmneb ravivastus liitiumile 7-14 päevaga, eeldatud ravimi seerumisisaldus saavutatakse varem

12. Liitiumi annustamine täiskasvanutele • Ravi alustamine: - 300 mg 2-3 korda päevas, doosi üles tiitrimine toimub vastavalt seerumisisalduse muutusele • Akuutses faasis: - sagedamini kasutatud annus: 1800 mg/päevas, jaotatuna kaheks, kolmeks ravidoosiks päevas • Säilitusravis: - sagedamini kasutatud annus: 900-1200 mg/päevas, jaotatund kaheks ravidoosiks päevas

13. Liitiumi kasutamine eakatel(1) • Vanemaealised vajavad väiksemat raviannust • Vanemaealised võivad olla tundlikumad liitiumist põhjustatud kõrvaltoimete suhtes • Terapeutiliste annuste juures võivad juba ilmneda: ohtlikud kõrvaltoimed • Eakatele on efektiivse ravivastuse saavutamiseks sageli piisav liitiumi sisaldus seerumis 0.6 mmol/l

14. Liitiumi kasutamine lastel ja noorukitel • Liitiumi ohutus ja efektiivsus alla 12 aastastel lastel pole tõestatud; kasutada kõrgendatud ettevaatlikkusega • Alla 12 aastastele lastele soovitatakse liitiumravi teostada annuses 15-20 mg/kg kohta päevas, päevane annus jaotada 2-3 ravidoosiks • Sobiva liitiumi annuse leidmisel lähtuda seerumkontsentratsioonist, kliinilisest ravivastusest ja kõrvaltoimete ilmnemisest • Lastel on täheldatud sagedamini ja tugevamaid kõrvaltoimeid

15. Liitiumi sisaldus seerumis • Liitiumi seerumisisalduse terapeutiline vahemik on 0.6 – 1.0 mmol/l • Võimalusel piirduda väärtusega 0.6 – 0.8 mmol/l • Kui kliiniline ravivastus jääb väheseks, suurendada seerumisisaldust väärtuseni 0.8 – 1.2 mmol/l • Lapsed, noorukid ning eakad

16. Liitiumi tase vereseerumis (1) • Eesmärgiks on saavutada liitiumi tase seerumis 0.8 – 1.0 (0.6-1.2) mmol/l • Liitiumi kontsentratsiooni tuleks määrata madalaimas punktis, umbes 12 tundi peale viimast doosi • Liitiumi kontsentratsiooni tuleks määrata umbes - 5 päeva peale viimast annuse tiitrimist - või sagedamini, kui on toimunud väga kiire raviannuse suurendamine või on kliiniliseid viiteid intoksikatsioonile

17. Liitiumi tase vereseerumis (2) - Stabiilse seerumitaseme korral jätkata liitiumi sisalduse kontrollimist iga kolme kuu järel - ning sagedamini, kui ilmnevad: -- kõrvaltoimed, -- patsient on eakas, -- või raviskeemi on lisandunud muid ravimeid, mis mõjutavad liitiumi sisaldust organismis

18. Terapeutiline ↔ toksiline liitiumi toime • Liitiumi terapeutilne ja toksiline toime - - on korrelatsioonis seerumitasemega ja vähemal määral suukaudse ravidoosiga • Patsientide poolt kurdetud kõrvaltoimetest 30% on kõrvaldatavad, kui liitiumi seerumisisaldus langeb 0.85 mmol/l → 0.68 mmol/l • Kõrvalefektide esinemine on seotud liitiumi maksimaalse seerumitasemega

19. Liitium ja kõrvaltoimed • Kõrvaltoimete ilmnemine on otseselt seotud liitiumi seerumisisaldusega • Kõrvaltoimed suurenevad oluliselt kui ravimi sisaldus plasmas on >1 mmol/l

20. Sagedasemad kõrvaltoimed • seedetrakti poolsed vaevused • nefrotoksilisus • endokriinsed häired • mõju kesknärvisüsteemile • dermatoloogilised häired • kardiaalsed nähud

21. Seedetrakti poolsed vaevused • Seedetraktist lähtuvad kõrvaltoimed ilmnevad sagedamini ravi alguses ja annuse kiirel tõstmisel ning nende aktuaalsus ravi jätkumisel väheneb • Sagedamini (35-45%) kurdetakse: - iiveldust, - oksendamist, - kõhulahtisust, - kõhuvalu, - suukuivust

22. Kehakaalu tõus • Keskmine kaalutõus liitiumi ravi korral on 0.7-2.4 kg 12 ravinädalaga • Kaalutõus võib suureneda pikema ravikestvuse foonil

23. Nefrotoksilisus (1) • Pikaajalise liitiumravi foonil on ilmnenud glomerulaarfiltratsiooni langus 20%-l patsientidel • 30-50%-l liitiumiga ravitud patsientidest on täheldatav neerude kontsentratsioonivõime vähenemine (diabetes insipidus), mis kliiniliselt avaldub vedeliku tarbimise rohkuse ning polüuuriana

24. Nefrotoksilisus (2) • Pole veenvaid tõendeid, et enamik patsientidest on ohustatud progresseeruvast neerupuudulikkusest • Esimese 6 ravikuu jooksul, peaks neerufunktsiooni testima iga 2-3 kuu järel • Profülaktilise liitiumiravi kasutamise korral tuleks plasma kreatiniini taset kontrollida vähemalt kord aastas või millal iganes, kui tekib kliiniline vajadus

25. Endokriinsüsteemi häired (1) • Hüpotüreoos - Hüpotüreoosi ilmnemissagedus liitiumi ravi foonil on 10.4% - Suurema riskirühma moodustavad naised (14% naised/ 4.4% mehed). Suurim kilpnäärme alatalitluse tekkerisk on liitiumravi alustamisel 40-50 aastastel naistel (>20%) - Hüpotüreoos on omakorda seotud afektiivsete episoodide suurenenud riski, kiiresti vahelduvate episoodide ning raskemate depressioonidega

26. Endokriinsüsteemi häired (2) • Kilpnäärme funktsiooni peaks testima 1-2 korda esimese 6 ravikuu jooksul • Remissioonis olevatel patsientidel võib kilpnäärme funktsiooni kontrollida iga 6-12 kuu järel või millal iganes, kui tekib kliiniline vajadus • Hüpotüreoidismi tekkel ei soovitata katkestada ravi liitiumiga, nõuandeks on türoksiini lisamine raviskeemi

27. Endokriinsüsteemi häired (3) • Liitiumravi võib põhjustada ka hüperparatüreoidismi, mistõttu tuleks regulaarselt jälgida ka paratüreoidhormooni sisaldust ja kaltsiumitaset • On täheldatud ka hüperglükeemia tekke võimalust

28. Mõju kesknärvisüsteemile (1) • Liitiumravi foonil on 40-50%-l patsientidest täheldatud järgmiseid neuromuskulaarseid kõrvaltoimeid: - letargiat, - väsimustunnet, - lihasnõrkust, - treemorit • Samuti on kirjeldatud: - ataksiat, - düsartriat ja - afaasiat

29. Mõju kesknärvisüsteemile (2) • Treemor - Käte treemor ilmneb 45-50%-l patsientidest, pikaajalise ravi foonil treemor pigem väheneb - Treemor on oma iseloomult: kiire ja peenelöögiline - Suure amplituudiline treemor või treemori levik keha teistele piirkondadele peegeldab liitiumist põhjustatud intoksikatsiooni

30. Mõju kesknärvisüsteemile (3) - Treemor võib tugevneda: kohvi joomisel, ärevuse foonil või hüpertüreoosi puhul - Treemori vähendamiseks kasutada madalas annuses β-adrenoblokaatoreid - Treemorit ei ole võimalik kõrvaldada antimuskariinsete ja teiste parkinsoni tõbe ravivate vahenditega

31. Mõju kesknärvisüsteemile (4) • Ligi 40% patsientidest kurdavad: peavalusid, mäluhäireid, keskendumisraskuseid ja taiplikkuse langust • Kuigi patsiendid põhjendavad liitiumravi katkestamist sageli mäluhäiretega, on tõendid negatiivsest toimest mälule nõrgad • On leitud viiteid motoorse kiiruse alanemisele ja kergetele mäluhäiretele, mida on seostatud aga subkliinilise hüpotüreoidismiga

32. Dermatoloogilised probleemid • Dermatoloogilisi kõrvalmõjusid kogeb ligi 1% liitiumi tarvitajatest • Liitiumravi on seotud enam: - akne tekkega, - psoriaasi ägenemisega, - juuste hõrenemise ja välja langemisega - nahatundlikkuse häiretega

33. Kardiaalsed nähud • Liitiumravi foonil on täheldatud: - südame arütmiaid, - sick sinus sündroomi, - bradükardiat, - hüpotensiooni, - repolarisatsioonihäireid

34. Enne liitiumravi alustamist: • Enne liitiumravi alustamist tuleb: - kontrollida neerude talitlust, - kontrollida südametööd (üle 40 aastastel), - kontrollida kilpnäärme funktsiooni (TSH, T4,T3), - kontrollida kehakaalu, - määrata: S-Gly, S-Chol, S-Trigl, - uurida dermatoloogilise haiguse suhtes, - välistada rasedus

35. Kõrvaltoimed ↔ toksilisus • Patsiente tuleb informeerida liitiumi kõrvaltoimetest ning toksilisuse sümptomitest • Seerumisisalduse hindamine on oluline, kuid tuleb arvestada individuaalset reageerimist, erinevatel inimestel ilmnevad erinevad toksilisuse sümptomid ning samuti ilmnevad intoksikatsiooni tunnused erinevatel inimestel erinevate liitiumi seerumisisalduste juures

36. Liitiumi toksilisus (1) • Kliiniliselt ilmneb toksilisus >1.5 mmol/l liitiumi seerumkontsentratsiooni juures • Sagedasemad sümptomid: - gastrointestinaalsed sümptomid: söögiisu alanemine, oksendamine, kõhulahtisus - kesknärvisüsteemi poolsed sümptomid: lihasnõrkus, pearinglus, tasakaaluhäired, treemor, düsartria, lihastõmblused, kõõlusreflekside tõus

37. Liitiumi toksilisus (2) • Liitiumi seerumisisalduse >2.5 mmol/l juures: - süveneb neerukahjustus, - ilmneb desorienteeritus, segasusseisund, - võivad tekkida krambid ning ilmneb teadvuse hägunemine kuni koomani, - lisanduvad südame arütmiad, - võib kujuneda püsiv neuroloogiline kahjustus

38. Liitiumi toksilisus (3) • Paljude patsientide jaoks on liitiumi terapeutilise annuse ning toksilise annuse vahemik üsna kitsas • Kitsa terapeutilise vahemiku tõttu on oluline arvestada liitiumi kasutamisel ka võimalikke interaktsioone teiste ravimitega

39. Interaktsioonid teiste ravimitega (1) • Diureetikumid - võivad suurendada liitiumi sisaldust seerumis kuni 50%, kuna väheneb tema elimineerimine organismist - ohtlikuimad on tiasiidid, kuna nad suurendavad Na reabsorptsiooni (neerud ei suuda vahet teha Na ja Li vahel, mistõttu Li reabsorptsioon samuti suureneb)

40. Interaktsioonid teiste ravimitega (2) • NSAID-id - võivad tõsta liitiumi seerumisisaldust kuni 40% (toimemehhanismi aluseks peetakse NSAID-ide poolt põhjustatud vedelikubilansi häiret) • COX 2 inhibiitorid

41. Interaktsioonid teiste ravimitega (3) • Haloperidool - samaaegne kasutamine koos liitiumiga võib põhjustada neurotoksilisust - haloperidooli ja liitiumi samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud entsefalopaatilist sündroomi, mis sarnaneb neuroleptilisele maliigsele sündroomile

42. Interaktsioonid teiste ravimitega (4) • Karbamasepiin, fenütoiin - koosmõju tulemusel liitiumiga suureneb neurotoksilisus • SSRI-d - on viiteid neurotoksilisuse, pearingluse, kõhulahtisuse, agitatsiooni ja treemori suurenemisele • Bupropioon - võib suureneda krambiohtu

43. Interaktsioonid teiste ravimitega (5) • AKE - inhibiitorid, angiotensiin 2 antagonistid - kiirendavad liitiumi eritumist, mistõttu liitiumi sisaldus väheneb - AKE inhibiitorid võivad esile kutsuda ka neerukahjustust, mistõttu on vaja kontrollida seerumis liitiumi sisaldust ja kreatiniinkliirensit • Ca-kanalite blokaatorid - võivad suurendada liitiumi toksilisust

44. Kokkuvõte • Liitium on efektiivne nii ägedate afektiivsete seisundite kupeerimisel kui ka meeleolu kõikumiste profülaktilises ravis • Annustamisel jälgida liitiumi sisaldust seerumis • Kasutada madalaimat annust, mis tagab terapeutilise efekti • Enne liitiumravi alustamist teostada kõrvaltoimete profiili arvestav kehalise seisundi kontroll • Järsk ravi katkestamine tõstab relapsi riski ja suitsidaalsust

45. Kasutatud kirjandus • Birch NJ. Inorganic Pharmacology of Lithium. Chem. Rev. 1999, 99:2659-2682 • Cavanagh J et al. Relapse into mania or depression following lithium discontinuation: a 7-year follow-up. Acta Psychiatr. Scand. 2004; 109:91-5 • Geddes JR et al. Long-Term Lithium Therapy for Bipolar Disorder: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Psychiatry 2004; 161:217–222 • Gitlin M. Lithium and the kidney: an updated review. Drug Saf. 1999; 20:231-43 • Goodwin GM. Recurrence of mania after lithium withdrawal. Implications for the use of lithium in the treatment of bipolar affective disorder. Br J Psychiatry 1994; 164:149-52 • Johnston AM et al. Lithium-assotiated clinical hypothyroidism. Prevlence and risk factors. Br J Psychiatry 1999; 175:336-9 • Harris EC et al. Exess mortality of mental disorder. Br J Psychiatry 1997; 54:9-13 • National Institute for Health and Clinical Exellence. Bipolar Disorder. Clinical Guidance 38. http://www.nice.org.uk. 2006 • Stahl SM. The Prescriber’s Guide Cambridge University Press 2006; 49-54 • Tyrer SP. Lithium intoxication: appropriate treatment. NS Drug 1996; 6:426-39

46. Tänan tähelepanu eest!