Enrico Brignardello

1. ENDOCRINOLOGIA ONCOLOGICA - “Hot topics” in clinica, diagnosi e terapia Il Carcinoma Anaplastico della Tiroide Chemioterapia e Terapia Multimodale Enrico Brignardello Dipartimento di Oncologia AUO S. Giovanni Battista di Torino Torino, 15 giugno 2011

2. CARCINOMA ANAPLASTICO DELLA TIROIDE • Probabilmente il più aggressivo e letale fra i tumori solidi della specie umana • Sopravvivenza mediana: 3-6 mesi • Sopravvivenza a 1 anno: < 10%

3. CARCINOMA ANAPLASTICO DELLA TIROIDE Smallridge et al., Endocrine-Related Cancer (2009)

4. CARCINOMA ANAPLASTICO DELLA TIROIDESTADIAZIONE • IV-A Tumore limitato alla tiroide, con o senza metastasi dei linfonodi regionali (considerato asportabile chirurgicamente). • IV-B Tumore esteso oltre la capsula tiroidea (di solito considerato chirurgica-mente non asportabile). • IV-C Tumore con metastasi a distanza.

5. CARCINOMA ANAPLASTICO DELLA TIROIDE ASPETTI CLINICI • Invasione loco regionale > 90% dei pazienti • Mts alla diagnosi in circa 50% (polmone, osso, encefalo)

6. CARCINOMA ANAPLASTICO DELLA TIROIDE • Non capta il radioiodio Terapia del carcinoma differenziato non applicabile • Non esprime il TSH-R Non controindicazioni all’uso del mdc jodato

7. Opzioni terapeutiche per ATC • Chirurgia • Radioterapia esterna • Chemioterapia • Nuove terapie? • Non esiste una terapia standardizzata • Obiettivi • Allungamento della sopravvivenza • Controllo locale della malattia

8. CHIRURGIA • Molti pazienti si presentano in uno stadio avanzato, nel quale generalmente si considera impossibile eseguire un intervento chirurgico • Numerosi studi mostrano invece che, anche in pazienti con malattia avanzata, una resezione chirurgica “macroscopicamente completa” può determinare un aumento della sopravvivenza e migliorare la qualità di vita

9. L’ESPERIENZA DEL CHIRURGO E’ FONDAMENTALE Haigh et al., Cancer, 2001

10. CHEMIOTERAPIA • Teoricamente la terapia elettiva (mts alla diagnosi > 50% pz.!) • In realtà assai poco efficace

11. CHEMIOTERAPIA • CT “standard” NON DEFINITA Rarità della neoplasia Comportamento aggressivo Sostanziale “resistenza” alla CT DOXORUBICINA 60 mg/mq ogni 21 gg. (max. 400 – 450 mg/mq) CISPLATINO 40-60 mg/mq ogni 21 gg. BLEOMICINA ETOPOSIDE GEMCITABINA Percentuali di risposta molto basse, sia in mono- sia in polichemioterapia Risposte solitamente parziali e di breve durata

12. PACLITAXEL • Famiglia dei Taxani • Ampio uso clinico nel trattamento di: • Carcinoma ovarico • Carcinoma della mammella • NSCLC • Effetto citotossico mediato dalla stabilizzazione dei microtubuli  Arresto della mitosi  Apoptosi

13. PACLITAXEL(120-140 mg/mq every 3 weeks) Risposta N.ro pazienti % PD 8 42 PR 9 47 CR 1 5 SD 1 5 Ain et al., Thyroid, 2001

14. ATC • “Doubling time”: 3-12 giorni! • La somministrazione della CT ad intervalli di 3-4 settimane è probabilmente inadeguata per ATC • CT a cadenza settimanale

15. Risposta IV-B IV-C Totale CR 1 (11%) - 1 (7.7%) PR 2 (22%) 1 (25%) 3 (23% SD 2 (22%) 2 (50%) 4 (31%) PD 4 (44%) 1 (25%) 5 (38%) CT NEO-ADIUVANTE CONPACLITAXEL SETTIMANALE Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD): STADIO IV-B = 56% STADIO IV-C = 75% Higashiyama et al., Thyroid, 2010

16. Higashiyama et al., Thyroid, 2010

17. Stage IVB ATC patients Higashiyama et al., Thyroid, 2010

18. TERAPIA MULTIMODALE • Tentativo di ottenere una qualche efficacia associando tra loro trattamenti che, singolarmente, si sono rivelati inefficaci • Approccio “standard” per il trattamento dei carcinomi più aggressivi • In questo contesto la CT può essere utilizzata sia con intento antiproliferativo, sia con intento radiosensibilizzante • PROBLEMI: • Terapia multimodale aggressiva in TUTTI i pazienti con ATC o solo in casi selezionati? • Sequenza ottimale dei trattamenti non definita • Quale CT? • Quale RT?

19. SEQUENZA DEI TRATTAMENTI • CT e/o RT neoadiuvante --> • Intervento chirurgico --> • CT e/o RT adiuvante oppure • Intervento chirurgico --> • CT e/o RT adiuvante

20. Sopravvivenza mediana: A (n = 16) 3,5 mesi B (n = 17) 4,5 mesi C (n = 22) 2,0 mesi Sopravvivenza a 1 anno: A = 25% (4 pz.) B = 18% (3 pz.) C = 14% (3 pz.) Controllo locale della neoplasia A = 31% B = 65% C = 77% Tennvall et a., Br J Cancer, 2002

21. TERAPIA MULTIMODALE • La CT-RT combinata neo-adiuvante di principio è probabilmente poco adatta a questo tipo di tumore • Un ATC operabile alla diagnosi potrebbe non esserlo più dopo un trattamento CT-RT combinato neo adiuvante, soprattutto se c’è ritardo nell’inizio della terapia (il tumore ha una straordinaria velocità di accrescimento e risponde poco alle terapie…!)

22. S.C.D.U. Endocrinologia Oncologica(2000-2006; n = 27) • Chirurgia “front-line”  CT (DOXO+ CDDP) + RT (36 Gy) adiuvante • CT + RT neo-adiuvante  Intervento  CT Adiuvante • Solo CT  Paclitaxel 140 – 180 mg/mq ogni 21 gg • 20 pazienti avviati all’intervento chirurgico 12 resezioni “macroscopicamente complete” 8 resezioni parziali

23. Figure 2 Survival stratified by neck surgery (maximal debulking*, palliative resection†, or none‡) according to Kaplan–Meier estimates. Brignardello et al., Eur J Endocrinol, 2007

24. Brignardello et al., Eur J Endocrinol, 2007

25. S.C.D.U. Endocrinologia Oncologica(2006-2011; n = 27) • Progressiva sostituzione del trattamento CT-RT combinato (sia adiuvante, sia neo-adiuvante) con PACLITAXEL 80 – 100 mg a cadenza settimanale • Stesso trattamento applicato anche ai pazienti suscettibili di solo trattamento CT • Mediane di sopravvivenza e progressione locale di malattia sovrapponibili a quelle ottenute con il trattamento CT-RT combinato (DOXO + CDDP)

26. Multimodal therapy, including operation, chemotherapy, and radio- therapy, did not improve survival… Conclusions: the outlook for patients with ATC remains grim. Novel treatments for ATC are desperately needed. McIver et al., Surgery, 2001

27. Nuovi approcci terapeutici • Inibitori delle TK • Sorafenib • Imatinib • Inibitori delle istone deacetilasi (HDI)

28. Perri et al., WJCO, 2011

29. SORAFENIB Before sorafenib After 20 days of therapy

30. Valproic acid enhances tubulin acetylation and apoptotic activity of paclitaxel on anaplastic thyroid cancer cell lines Catalano MG, Poli R, Pugliese M, Fortunati N and Boccuzzi G, Mol Aspects Med, 2010 Gli inibitori delle istone deacetilasi (HDI) sono una classe di antineoplastici che possono indurre differenziazione cellulare, arresto della crescita, apoptosi delle cellule neoplastiche

31. NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI NEL CARCINOMA ANAPLASTICO DELLA TIROIDE: VALUTAZIONE DEL PROFILO BENEFICIO-RISCHIO DELL’ASSOCIAZIONE ACIDO VALPROICO-PACLITAXEL ARRUOLAMENTO VPA+ Paclitaxel 80 mg / mq a cadenza settimanale + Depakin Chrono alla dose di 1000mg/die a partire dal 5° giorno prima dell’inizio della chemioterapia e fino alla fine della stessa VPA- Paclitaxel 80 mg / mq a cadenza settimanale Ecografia ad alta definizione della regione cervicale ogni 2 settimane TC ad alta definizione (collo + torace) ogni 6 settimane Prelievi ematici, secondo lo schema dell’allegato A, per la valutazione della farmacocinetica del paclitaxel Valproatemia (alla fine del trattamento, solo nei pazienti VPA+) VALUTAZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA

32. TAKE HOME MESSAGES (1) • E’ preferibile effettuare l’intervento in prima battuta, anche negli stadi IV-C • Se si rende necessario un tentativo di terapia neo-adiuvante, è preferibile attuarlo utilizzando Paclitaxel settimanale • Nei pazienti per i quali - malgrado la CT neoadiuvante - l’opzione chirurgica permane impraticabile, si può proseguire indefinitamente con Paclitaxel (se tollerato), per rallentare la PD

33. TAKE HOME MESSAGES (2) • L’efficacia del trattamento adiuvante con Paclitaxel settimanale sembra sovrapponibile a quella del trattamento CT-RT combinato (DOXO + CDDP) • Il potenziamento dell’effetto citotossico del Paclitaxel mediante VPA ha validi presupposti teorici e si dimostra efficace in vitro, ma l’efficacia clinica deve essere validata (protocollo in corso) • Fra i nuovi farmaci, al momento gli inibitori della TK sembrano i più promettenti, ma i risultati devono essere confermati

34. Grazie per l’attenzione! ebrignardello@molinette.piemonte.it