220 likes | 624 Views
Akciğer kanseri metastazlarında Ki-67, p53, Transforming Growth Factor- β ve Lizil oksidaz’ın rolü. Dr. ÖMER ARAZ 2014. Sunum Planı. Çalışmanın amacı Genel bilgi Çalışma yöntemi Bulgularımız Sonuç ve öneriler. Amaç. Akciğer kanserinde prognozu belirleyen en önemli etken metastazlardır
E N D
Akciğer kanseri metastazlarında Ki-67, p53, Transforming Growth Factor-β ve Lizil oksidaz’ın rolü Dr. ÖMER ARAZ 2014
Sunum Planı • Çalışmanın amacı • Genel bilgi • Çalışma yöntemi • Bulgularımız • Sonuç ve öneriler
Amaç • Akciğer kanserinde prognozu belirleyen en önemli etken metastazlardır • Çoğu hastada tanı esnasında metastaz vardır • Tedavinin seçiminde önemli yol göstericidir
Amaç • Bu çalışmada akciğer kanserinde metastaz oluşumunda rol oynayabilecek mikroskobik prediktif moleküler markırların(Ki-67, p53, Transforming Growth Factor-β ve Lizil oksidaz) histopatolojik olarak değerlendirmeyi amaçladık. • İkincil amacımız bu parametreler ile PET-CT ile tespit edilen ana kitle SUVmax’ı arasındaki ilişkiye bakmaktı
Genel bilgi (Ki-67) • Ki-67 gelişen ve bölünen hücrelerde bulunan fakat hücre gelişiminin dinlenme fazında bulunmayan bir kanser antijenidir • Bir hücresel protein olan Ki-67 hücreler çoğalmak için bölünmeye başladığında yükselmektedir • Bu özelliği sayesinde Ki-67 iyi bir tümör markeri olarak görülür ve tümör dokusunda gerçekleştirilen bu test ile tedavi safhası tahminleri yürütülebilir • Araştırmacılar yüksek Ki-67 seviyelerinin daha agresif bir tümör tipini işaret ettiği konusunda hemfikirdirler
Genel bilgi (p53) • p53 ya da diğer adıyla tümör protein 53 (TP53), hücre döngüsünü düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür • Birçok organizmada kanseri baskılamak için çok önemli bir proteindir • p53, genomda mutasyon olmasını önleyerek genom stabilitesini korur. • p53, hücre içerisinde dörtlü (tetramer) bağ yapmış halde işlevseldir. • Kanser önleyici birçok işlevi vardır; • DNA zarar gördüğünde DNA tamir proteinlerini harekete geçirir • DNA tamir edilemeyecek kadar zarar gördüğünde "apoptoz" u (programlanmış hücre ölümü) başlatır
Genel bilgi (Transforming Growth Factor-β ) • Birçok hücre tarafından sentezlenen TGF-β; • Hücre bölünmesi(proliferasyon) • Farklılaşması(diferansiasyon) • Adezyon • Morfogenez • Ekstraselüler matriks oluşumu • Programlı hücre ölümü gibi çeşitli hücresel süreçlerin kontrolünü sağlamaktadır
Genel bilgi (TGF-β) • İki yüzlü bir molekül olan TGF-β hem tümör supresör, hem de onkogen gibi davranabilmektedir • TGF-β epitelyal hücrelerin bölünmesini baskılayarak tümör supresif etkisini göstermektedir • Bununla birlikte; tümör hücreleri bu büyüme faktörünün antitümoral etkisini bertaraf etmektedir • Tümöral dokularda TGF-β onkogenik özellikler sergileyerek, kontrolsüz proliferasyon, metaplazi, displazi ve aplazi gelişmesi (epitelyal - mezenkimal geçiş = EMT), invazyon ve metastaz gibi olayların gerçekleşmesine aracılık etmektedir
Genel bilgi (Lizil oksidaz) • Lizil oksidaz hem in vivo hem de in vitro olarak tümör anjiyogenezinde rol oynadığı gösterilmiştir • LOX yüksek ekspresyon olan hastalarda 5 yıllık sağ kalım oranı düşüktür • LOX inhibitörleri solid tümör extrelerinde (kolorektal tümörler) tümör hücre gelişimini etkileyerek kanser ilerlemesini yavaşlatmada yardımcı olabilir
Yöntem • Çalışmamıza biyopsi veya cerrahi rezeksiyon ile yeni tanı konulan 85 akciğer kanseri olgusu alındı • Tüm hastalara 18FDG-PET-CT ve beyin MRI çekildi. • Tüm vakalarda hücre çoğalma indeksi (Ki-67 label index), p53, transforming growth factor-β (TGF-β) and lizil oksidaz (LOX) histopatolojik olarak değerlendirildi
Yöntem • Çalışmadaki hastalar Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) iki ana gruba ayrıldı • KHDAK hastalar Adenokarsinom (AK), Yassı epitel hücreli karsinom (YHK) olarak ayrı ayrı değerlendirildi. • KHDAK Evre I non-metastazis, diğer evreler metastazik evreler olarak değerlendirildi. • KHAK ise sınırlı ve yaygın olarak iki gruba ayrıldı.
Table 1. The characteristics of patients NSCLC and SCLC * Cases with and without lymph node involvement and distant metastasis. ** Limited and extensive stage. NSCLC: Non-small cell lung cancer, SCLC: Small cell lung cancer
Yöntem • Olgulara ait arşiv parafin bloklardan, 4 mikron kalınlığında kesitler poli-lisinli lam üzerine alınarak, 4 adet antikor için ayrı ayrı boyamaya tabii tutuldu.
Yöntem • Dereceleme şu şekilde yapıldı; • TGF-β ve LOX için; Boyanma yaygınlığı Grade 1 = % 10’un altı (Hafif), Grade 2 = % 10-50 (Orta), Grade 3 = % 50 ve üzerindeki (Şiddetli) hücrelerin boyanmasını ifade etmektedir. • Boyanma yoğunluğu için dereceleme; Grade 1= hafif, Grade 2 = orta, Grade 3 = şiddetli boyanmayı göstermektedir
Yöntem • Ki-67 ve p53 için yapılan değerlendirmelerde ise; tek bir dereceleme sistemi kullanıldı • Grade 1= 0-%20’ lıkalanda boyanma, Grade 2 = %20-%40’ lık alanda boyanma, Grade 3 = %40-%60’ lık alanda boyanma, Grade 4 = %60 üzeri alanda boyanma idi
Bulgular • İmmünohistokimyasal değerlendirmede; küçük hücreli akciğer kanserinde tüm parametreler ile en yoğun boyanma tespit edildi. Akciğer küçük hücreli karsinoma ait immünohistokimyasal boyama (A) p53X200, (B) Ki-67X200 (C) Lysyl oxidase X200 (D) Transforming growth factor-β X200
Bulgular Adenokarsinom ile yassı epitel hücreli karsinom kıyas yapıldığında adenokarsinomda boyanma yoğunluk ve yaygınlık açısından daha belirgin idi Akciğer adenokarsinoma ait immünohistokimyasal boyama (A) p53X200, (B) Ki-67X200 (C) Lysyl oxidase X200 (D) Transforming growth factor-β X400 Akciğer yassı epitel hücreli karsinoma ait immünohistokimyasal boyama (A) p53X200, (B) Ki-67X200 (C) Lysyl oxidase X200 (D) Transforming growth factor-β X200
İstatiksel değerlendirmede • Hem küçük hücreli akciğer kanseri hemde yassı epitel hücreli kanser alt tipinin metastazları ile bu dört parametre anlamlı ilişki bulunmadı • Adenokarsinom ile TGF-β ve LOX (yaygınlık ve yoğunluk) arasında istatiksel olarak anlamlı ilişki vardı (sırasıyla p=0.005, p=0.035, p=0.0001, p=0.003), ancak p53 ve Ki-67 arasında istatiksel olarak anlamlı ilişki yoktu
İstatiksel değerlendirmede • Hem küçük hücreli akciğer kanseri hemde yassı epitel hücreli karsinomda kitle SUVmax ile bu dört parametre arasında istatiksel olarak anlamlı ilişki yoktu • Adenokarsinomda ise kitle SUVmax ile p53, LOX yaygınlık ve yoğunluğu arasında istatiksel olarak ilişki vardı, fakat diğer parametreler ile istatiksel olarak ilişki yoktu
SONUÇ • Akciğer adenokarsinom metastazlarında transforming growth factor-β ve lizil oksidaz rol oynayabilir • Daha büyük kohort çalışmalarla bu durumun geçerli olduğu gösterilirse metastaz için biyomarker olarak kullanılabilirler • Ayrıca, p53 ve LOX düzeyleri ile artmış SUVmax değerleri arasındaki ilişki adenokarsinomda PET’ in akılcı kullanımına katkı sağlayabilir