Dedna spastična parapareza

1. Dedna spastična parapareza Lea Leonardis Continuum: Bolezni hrbtenjače Ljubljana, 23.5.2006

3. Klasifikacija in dedovanje SPG, HSP, FSP

4. Epidemiologija: • prevalenca: 2-10 / 100.000 • 40 - 200 bolnikov v Sloveniji • pogosti podskupini: SPG4, SPG11

5. Začetek bolezni • 2. do 4. desetletje • mlajši od 6 let • variabilnost tudi med bolniki posamezne družine • 25 % bolnikov je asimptomatskih • 1. težave: “trde” nogein težave pri hoji

6. spastičnost • > 95 % • predvsem na spodnjih udih: m. kvadriceps, dorsalna skupina stegenjskih mišic (biceps, semimembranosus, semitendinosus), tibialis anterior • simetrična • mišična oslabelost: 50 %, distalni deli spodnjih udov, bistveno manj izražena kot spastičnost • miotatični refleksi: sp.udi: 3+ do 4+ (> 95 %), Ahilovi refleksi lahko odsotni, zg. udi: 2+ do 3+ • plantarni odziv v ekstenziji (75 %)

7. senzibilitetne motnje: 10 % do 65 %, blage, vibracija, kasneje položaj sklepov, parestezije • motnje mikcije: 40 %, urgenca, kasneje inkontinence, pogosto pri SPG 19 • deformacije stopal: 30 % obokana stopala • demenca: blaga

8. EMG: pogosto normalen • Likvor: običajno normalen • MRI

9. Znaki neznačilni za HSP • mišična oslabelost > spastičnost • huda spastičnost zgornjih udov • asimetrija • periferna polinevropatija • ataksija • pigmentacija retine • znaki okvare ekstrapiramidnega sistema

10. Zgodnji začetek bolezni: • SPG5, SPG10, SPG12, SPG24, SPG28 • Začetek v najstniški oz. odrasli dobi: • najpogostejša oblika: SPG4 • SPG6, SPG8

11. kompleksne oblike • periferna polinevropatija (SPG2, SPG3A, SPG7, SPG11, SPG21,SPG23, SPG25, SPG26, SPG27, SPG30) • motorična nevropatija (SPG9, SPG14, SPG15, SPG17, SPG20, SPG21, SPG26) • tanek corpus callosum (SPG1, SPG11, SPG15, SPG21)

12. demenca in mentalna retardacija: SPG1, SPG2, SPG4, SPG7, SPG11, SPG14, SPG15, SPG20, SPG21, SPG26, SPG vezan na X, • SPG9: katarakta, gastroesofagealni refluks, amiotrofija • SPG16: možganski živci • SPG17: atrofija rok, nog • SPG23: motnje pigmentacije • SPG25: prolapsi medvretenčnih ploščic • SPG29: esofagealna hernia, motnje sluha

13. Mehanizem • delovanje čeperonov: SPG4, SPG7, SPG13 • delovanje mitohondrijev: SPG7, SPG13 • transporni proteini: SPG3: dinamin pri obnavljanju veziklov, SPG4 mikrotubulni citoskelet, SPG10: aksonski transport, SPG20: endosomski protein • organelna funkcija: SPG17, SPG21 • aksonsko usmerjanje, razvoj: SPG1 • aksonsko-glialna interakcija: SPG2

14. SPG4 (FSP2) • Spastin, dominantno dedovanje • Protein ATPazne družine (AAA) • Funkcija: mikrotubulni citoskelet • Epidemiologija: najpogostejša dominantna oblika (40 - 50 % družin) • Začetek: 3. do 5. desetletje (kasneje kot SPG3, SPG5, SPG7) • Penetranca (s pregledom): • 20 let: 60 % • 40 let: 85 % • asimptomatski bolniki: 6 % pri 70 letih • Subklinični: ~ 20%

15. SPG4 • spastičnost (100 %) • oslabelost na spodnjih udih (70 %) • motnje vibracije na nogah (30 % do 50 %) • nevrogeni mehur (34 %) • kognitivne motnje: (40 %) • bolečine v križu (50 %) • MRI: Normalen • EMG: Normalen • MEP: latence normalne

16. SPG3A • Atlastin • Epidemiologija: 10 %, pogosta dominantna oblika z zgodnjim začetkom, počasna progresija • Atlastin pripada družini dinaminov GTPaz • obnova sinaptičnih veziklov, ohranjanje in razporeditev mitohondrijev

17. SPG3A • Začetek bolezni: 1. ali 2. desetletje • spastičnost • distalna mišična atrofija nog • blage motnje vibracije • progresija: stabilno stanje ali zelo počasna • EMG: senzori-motorična aksonska polinevropatija

18. SPG6 • NIPA1 • “missence” mutacije (delecija Prader-Willi in Angelman sindrom) • NIPA1 protein- neznana funkcija • huda spastična parapareza • mišična oslabelost in atrofija distalno po nogah • motnje vibracije • motnje mikcije (10 %) • obokana stopala • hiter potek: invalidski voziček pri 40. do 50. letih

19. SPG10 • Kinesin Heavy Chain 5A (KIF5A) • KIF5A protein (anterogradni transport membranskih organelov, prepreči stimulacijo ATPase na mikrotubulih) • cerebelarni znaki: 23 % • deformacije nog: 92 % • motnje mokrenja: 62 % • motnje vibracije: 31 % • invalidski voziček: 23 % • variabilnost poteka: asimptomatski - voziček pri 40. letih

20. SPG13 • Heat-shock 60-kD protein 1 (HSPD1, HSP60 gen) • HSPD1 protein - čeperon (prepogibanje in zbiranje proteinov) v mitohondrijih • spastičnost in hiperrefleksija spodnjih (67 %), zgornjih udov (67 %) • plantarni odziv ekstenziji (56 %) • motnje vibracije (77 %) • motnje mikcije (14 %) • huda prizadetost: 40 % do 50 %

21. Silverjev sindrom (SPG17) • Spastična paraplegija in amiotrofija rok in nog • Seipin - integralni membranski protein endoplazmatskega retikuluma • Berardinelli-Seip congenitalna lipodistrofija tip 2 (Null mutations) • Hereditarna distalna motorična nevropatija 5 (HMN V) (“gain” of function) • Epidemiologija: več 10 družin (AD, AR) • Začetek: 2 do 40 let: amiotrofija, nekateri s spastičnostjo spodnjih udov

22. SPG7 • Paraplegin; Recesivno dedovanje • Epidemiologija: ~5 % družin s HSP • Funkcija: Mitohondrijski protein iz družine AAA-metaloproteinov + čeperonska aktivnost • enostavna ali kompleksna oblika (optična atrofija (40 %), cerebelarna in cerebralna atrofija, huda disartrija, disfagija • CK: lahko zvišan • rdeča razcefrana vlakna • MRI: cerebelarna ali kortikalna cerebralna atrofija; hrbtenjača normalna

23. SPG20 - Troyer-jev sindrom • spartin (endosomalni transportni protein) • mentalna retardiranost • amiotrofija • atetoza • nizka rast

24. SPG21 - Mast-ov sindrom • maspardin (proteinski transport) • zakasnjen kognitivni in motorični razvoj (subtilni znaki) • disfagija (GS) • demenca • psihiatrični znaki • pozni znaki: ekstrapiramidni in cerebelarni • MRI: tanek corpus callosum, abnormnosti bele substance

25. SPG1 - CRASH • L1CAM, X recesivno dedovanje, • MASA (afazija), X - hidrocefalus • Funkcija: adhezivna molekula, aksonsko vodilo, migracija, preživetje, sinaptogeneza • tanek corpus callosum • mentalna retardiranost • addukcija palcev (odsotnost ekstenzor pollicis longus) - prenašalke (učne težave) • spastičnost • hidrocefalus

26. SPG2 • Proteolipidni protein (PLP) (mielinski protein) • duplikacija (50 % do 75 %): Pelizaeus Merzbacher • točkaste mutacije, delecija: HSP • enostavna in kompleksna oblika • mentalna retardiranost, demenca, optična atrofija, ataksija, tremor, nistagmus, • MRI: prizadetost bele substance

27. Preiskave • EMG, MEP, SEP • ostali evocirani potenciali • MRI glave in hrbtenjače • izključitev: B12, vitamin E, abetalipoproteinemija, cervikalna spondiloza, strukturne hrbtenjačne bolezni, MS, HTLV, ALS, “dopa-responsive” distonija, SCA3, Friedreichova ataksija, adrenolevkodistrofija, adrenomielonevropatija • genetske preiskave: SPG1, SPG2, SPG3, SPG4, SPG6, (50 % AD, večino vezane na X), SPG7, SPG20

28. Zdravljenje: • simptomatsko • spastičnost • baklofen, tizanadin, benzodiazepini, dantrolen • baklofen intratekalno • botulin • ortoped • fiziater • motnje mikcije oksibutinin

29. V Sloveniji: 27 bolnikov (18 družin) • 9 AD • 9 AR • 4 sporadični • 5 AR ? AD

30. enostavna oblika - 10 bolnikov (9 družin: dokazana SPG7, SPG4, izključena SPG4) • enostavna oblika, invalidski voziček - 2 (1) • polinevropatija (EMG) - 3 (2) • tanek corpus callosum - 3 (1 družina - izključeni SPG6,SPG9) • cerebelarni znaki - 2 (1: izključena SPG7) • cerebelarni znaki, invalidski voziček - 2 (1) • ataksija, amiotrofija - 2 (1) • kožne spremembe - 1 • duševna prizedetost, cerebelarni znaki, invalidski voziček 2 (1)