PANCREATITE ACUTA RICORRENTE E MUTAZIONI CFTR

1. Mercoledi 7 Dicembre 2011 PANCREATITE ACUTA RICORRENTE E MUTAZIONI CFTR TUTOR Prof.ssa V. Raia AIF Clelia Natale

2. DENISE…7 anni e 5 mesi • Giunge alla nostra osservazione a Maggio 2011, inviata dall’Ospedale Santobono, per i seguenti problemi principali: • Episodi ricorrenti di pancreatite acuta • Mutazione del gene CFTR in eterozigosi LA STORIA… ANAMNESI PERSONALE: Nata a termine da parto eutocico, P: 3,800 Kg, L: 51 cm, cc: 34 cm; APGAR 1’8 5’9. Anamnesi gravidica: 2 distacchi di placenta. Fenomeni perinatali nella norma. Allattamento materno fino a 5 mesi di vita poi latte vaccino; svezzamento a 5 mesi circa. Sviluppo psicomotorio riferito nella norma. Vaccinazioni secondo legge.

3. LA STORIA… ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA: Nei primi anni di vita non ha vissuto costantemente in Italia e le note anamnestiche riferite a tale periodo non sono complete. Riferiti dai 2 anni di vita circa dolori addominali ricorrenti, periombelicali, considerati come dolori di natura funzionale. Riferite frequenti mucositi delle alte vie aeree e alvo tendenzialmente stiptico. Da circa 2 anni vive in Italia con la famiglia paterna. La zia riferisce dolori addominali ricorrenti prevalentemente periombelicali e postprandiali di grado lieve nei primi periodi di permanenza in Italia. Riferita stipsi (circa 1 evacuazione/settimana). ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA: Il 25.02.11 comparsa di febbre (TC max 40°C) con episodio di vomito ematico il giorno successivo (sangue rosso vivo e successivamente rosso scuro). Effettuava pertanto accesso al PS dell’Ospedale Santobono con successivo ricovero

4. LA STORIA… I RICOVERO, Ospedale Santobono-Febbraio 2011 AMS 286(10-80), AMSp 94, LPS 650(10-190) PCR 13, VES 2, ANA e screening celiachia negativo, Ca 6.1, alfa-1antitripsina 1,7, Scotch test e parassitologico negativi, urinocoltura negativo, EAB nella norma, Amilasuria 1753, IgE 251, Insulinemia 6,4, HbA1c 4,6%, Test del sudore negativo;

5. LA STORIA… I RICOVERO, Ospedale Santobono-Febbraio 2011 Ecografia addome: pancreas aumentato di volume con Wirsung regolare evolvente verso zone di fibrosi; Colangio-RMN: pancreas diffusamente ingrandito omogeneo, senza ectasia delle vie biliari e pancreatiche. Indagine molecolare dei geni SPINK1 e PRSS1: negativa, Indagine molecolare del gene CFTR con sequenziamento genico (“detection rate”: 94%): presenza della mutazione G576A e della variante R668C entrambe in eterozigosi. Terapia con IPP, a.ursodesossicolico e antiparassitario “ex adiuvantibus”, terapia con Normase sciroppo per la stipsi.

6. LA STORIA… II RICOVERO, Ospedale Bambin Gesù-Aprile 2011: Ecografia addome: fegato ad ecostruttura disomogenea, finemente iperecogena, pancreas di volume aumentato, ad ecostruttura disomogenea con tralci iperecogeni a larghe maglie, milza di volume aumentato; Colangio-RMN con secretina: fegato ai limiti superiori della norma; pancreas di dimensioni aumentate e profilo ghiandolare lobulato con tenue e disomogenea riduzione dell’intensità del segnale in T1 e aumento in T2; normale decorso e calibro del DPP. In condizioni basali il DPP mostra fini irregolarità del profilo parietale, in tutto il suo decorso e un dotto di secondo ordine dilatato a “clava” nel tratto encefalico. Le immagini sequenziali dopo stimolo secretinico non hanno mostrato il transitorio aumento di calibro del DPP; vie biliari extraepatiche nella norma; milza ai limiti superiori della norma (9.5 mm): quadro compatibile con minima progressione del processo flogistico a tipo minimal changes nella morfovolumetria del Wirsung. Terapia con IPP, dieta ipolipidica.

7. LA STORIA… III RICOVERO, Ospedale Santobono-Maggio 2011: dolore addominale acuto AMS 104 (10-80), AMSp 79 (5-53), LPS 641 (10-190) ecografia addome: marcato meteorismo Terapia con estratti pancreatici, IPP, a.ursodesossicolico, dieta ipolipidica.

8. IV RICOVERO c/o IL NOSTRO DAP: 24.05.11 - 04.06.11 • PROBLEMI PRINCIPALI: • Episodi ricorrenti di pancreatite acuta • Mutazione del gene CFTR in eterozigosi ALL’INGRESSO: Età 7 anni Peso kg 19.5 (10-25°pc ) L 118 cm (25° pc) P/H 10-25°pc Condizioni cliniche generali buone. Apiressia. Colorito cutaneo roseo. Idratazione nei limiti. Scarsa rappresentazione del tessuto adiposo sottocutaneo. Occhi alonati. Microlinfoadenopatia laterocervicale bilateralmente, al cavo ascellare sx, inguinale bilateralmente. Lieve asimmetria scapolare. Cavo orale: iperemia dei pilastri tonsillari, tonsille extraveliche. Attività cardiaca valida e ritmica FC 78 bpm. Al torace rumori MVF su tutto l’ambito polmonare. Addome piano trattabile, diastasi dei retti dell’addome. Dolenzia alla palpazione superficiale e profonda riferita ai quadranti addominali superiori prevalentemente in epigastrio, fecaloma in fossa iliaca sx. Otoscopia : lieve opacamento della membrana a sx. Esame obiettivo articolare e neurologico negativo.

9. IV RICOVERO c/o IL NOSTRO DAP: 24.05.11 - 04.06.11 INDAGINI PRATICATE • Emocromo,elettroliti sierici, indici di funzionalità d’organo, screening della coagulazione, indici di flogosi, Ig tot: nella norma • Profilo Tiroideo nella norma, PTH 8 pg/ml (10-75) • Esame delle urine nella norma, Reazione Vidal-Wright negativa, IgM-IgG Toxoplasma: assenti, IgM Rosolia negativo; IgG Rosolia positivo IgM e IgG CMV negativo, IgM e IgG Virus Parotite negativo IgM e IgG EBV negativo • Ricerca Ag rotavirus su feci: negativo; Coprocoltura: negativa; Parassitologico: negativo • HBsAb positivo (70.7 mIU/ml, pos >10) • Screening celiachia: negativo • Elastasi fecale: 138, Steatocrito negativo • Aspirato faringeo profondo: sviluppo di microrganismi non patogeni • Test del sudore Na+ 9 mmol/l Cl- 8 mmol/l Cl/Na 0.9

10. Terapia ev con meropenem e pantoprazolo-dieta ipolipidica (10%) Dimessa con esomeprazolo, Macrogol e dieta ipolipidica (10%) IV RICOVERO c/o IL NOSTRO DAP: 24.05.11 - 04.06.11 INDAGINI STRUMENTALI ECOGRAFIA ADDOME Fegato in sede anatomica, di dimensioni lievemente aumentate per età a margini regolari e ad eco struttura parenchimale omogenea. Via biliare intra ed extraepatiche non dilatate. VBP 4 mm. Vene sovra epatiche non dilatate con flusso trifasico epatofugo. Colecisti di forma normale, a pareti non ispessite, alitiasica. Vena porta di calibro e decorso regolare con flusso epatopeto ben modulato. Pancreas di dimensioni aumentate in toto (DAP testa 15 mm, corpo 13 mm, coda 17 mm) a struttura disomogeneamente ipoecogena con tenue incremento della vascolarizzazione al color Doppler in assenza di raccolte fluide periviscerali. Milza in sede, di dimensioni lievemente aumentate per età (DL86 mm) ad eco struttura omogenea. Reni in sede, di normali dimensioni per età a margini regolari con conservata differenziazione cortico-midollare e normale spessore parenchimale. Non evidenza di calico-pielectasia né di nuclei litiasici nei limiti di risoluzione della metodica. Vescica distesa a pareti non ispessite a contenuto omogeneo. Assenza di liquido libero in addome. RX TORACE Bilateralmente modici segni di bronchite cronica. Non visibilità di focolai parenchimali in atto. Diaframma leggermente appiattito. Cuore nei limiti. TC CRANIO E TORACE AD ALTA RISOLUZIONE Regolare nel complesso la rappresentazione della rete vascolare e dell’albero bronchiale. Non evidenza di segni dei comparti alveolare e interstiziale. Pleura parietale e scissurale non ispessita. Marcato ispessimento concentrico, flogistico cronico (polipoide?) della mucosa delle pareti dei seni mascellari, più evidente a dx. Normale pneumatizzazione dei seni sfenoidali e delle cellette etmoidali. Seni frontali non pneumatizzati. Tendenzialmente ipertrofici i turbinati inferiori. Setto nasale in asse. Ipertrofia del tessuto adenoideo del rinofaringe.

11. Terapia ev con gabesato mesilato per 5 gg, terapia per os con estratti pancreatici e esomeprazolo-dieta ipolipidica (10-5%) Dimessa con esomeprazolo, Macrogol e dieta ipolipidica (7%) V RICOVERO c/o IL NOSTRO DAP: 26.07.11 - 10.08.11 Dolore addominale acuto • Emocromo,elettroliti sierici, indici di funzionalità d’organo, screening della coagulazione, indici di flogosi, Ig tot: nella norma • Esame delle urine nella norma, urinocoltura negativa • Ricerca Ag rotavirus su feci: negativo Coprocoltura negativa ,Parassitologico negativo • Tampone faringeo negativo • Elastasi fecale: 482

12. ULTIMO RICOVERO: 02.11.11-15.11.11 ALL’INGRESSO: Età 7 anni e 5/12 Peso kg 20.000- incremento di 500 gr in 5 mesi (10°pc ) L 122 cm- incremento di 4 cm in 5 mesi (25-50° pc) P/H 10°pc BMI 13.51 Condizioni cliniche generali discrete. Apiressia. Colorito cutaneo pallido. Idratazione nei limiti. Occhi alonati. Cavo orale: tonsille extraveliche. Attività cardiaca valida e ritmica FC 85 bpm. Al torace rumori MVF su tutto l’ambito polmonare. Addome piano trattabile, diastasi dei retti dell’addome. Dolenzia alla palpazione superficiale e profonda riferita prevalentemente in epigastrio e in ipogastrio , fecaloma in fossa iliaca sx. • IgG/IgM anti Rosolia: pos/neg;IgM e IgG anti Toxoplasma: negativo • IgG/IgM anti CMV: neg/neg;IgG/IgM antiEBV : pos/neg • IgG/IgM anti VSV: pos/neg; IgG/IgM anti HSV: neg/neg • IgG/IgM anti Parotite: pos/neg; IgG/IgM anti Parvovirus B19: neg/neg • Sierodiagnosi di Vidal-Wright: negativo • Mantoux : negativa • Elastasi fecale: 480 mcg/gr di feci • Steatocrito: negativo • Test del sudore: Na+ 12 mmol/l Cl- 8 mmol/l Cl/Na 0.6 NEGATIVO • Aspirato faringeo profondo: negativo

13. Terapia ev con meropenem e pantoprazolo-dieta ipolipidica (4%)- terapia con a.ursodesossicolico per os Terapia ev con gabesato mesilato, alimentazione sospesa Dimessa con esomeprazolo, Macrogol, a. ursodesossicolico e dieta ipolipidica (7%) ULTIMO RICOVERO: 02.11.11-15.11.11 INDAGINI STRUMENTALI ECOGRAFIA ADDOME In relazione al quesito clinico, si segnala pancreas in sede, di dimensioni ai limiti alti della norma a struttura finemente disomogenea con tralci iperecogeni senza evidenza di ectasia del dotto di Wirsung. Non si osservano lesioni focali in atto. Non evidenza di falde fluide nei recessi peritoneali esplorabili e/o raccolte intraaddominali. Fegato in sede anatomica, di normali dimensioni, a margini regolari, con ecostruttuira conservata, senza evidenza di lesioni focali. Via biliare intraepatiche non dilatate. Colecisti di forma normale, a pareti non ispessite, alitiasica. Vena porta di calibro e decorso regolare. Milza in sede, di normali dimensioni ad eco struttura conservata. Reni in sede, di normali dimensioni per età a margini regolari con conservata differenziazione cortico-midollare e normale spessore parenchimale. Non evidenza di calico-pielectasia né di nuclei litiasici nei limiti di risoluzione della metodica. Vescica distesa a pareti non ispessite a contenuto omogeneo. Libero il Douglas. RX ADDOME Regolare la distribuzione del meteorismo intestinale. Non visibilità di livelli idroaerei né di immagini X-opache a significato patologico.

14. ANDAMENTO INDICI PANCREATICI-DIETA-TERAPIA

15. MA QUALE DIAGNOSI PER DENISE? CFTR-related disorder Pancreatite acuta ricorrente idiopatica

16. PANCREATITE E CFTR Circa il 30 % dei pazienti con Pancreatite Cronica Idiopatica (PCI) o Pancreatite Acuta Ricorrente (PAR) presenta una mutazione del gene CFTR Generalmente mutazioni della classe 4 o 5 sono riscontrate in questi pazienti. Circa il 18 % dei pz con PCI ha mutazioni CF-causing comuni, mentre circa il 2% è eterozigote composito (CF-causing mutation + mutazione mild) Due recenti studi hanno riportato un rischio aumentato di pancreatite di 6.3 e 37 volte superiore rispettivamente nei soggetti con una mutazione CF-causing e con una CF-causing più un allele milder in trans, rispetto ai soggetti senza mutazioni CFTR In uno studio precedente su 56 pazienti con PCI o PAR, è stato osservato che il 43% era portatore di una mutazione su un singolo allele CFTR e l’11% di mutazioni su entrambi gli alleli CFTR. Di questi solo il 20% dei pazienti rientrava nei criteri diagnostici di una Fibrosi Cistica classica. J Cyst Fibrosis 2011

17. LA FIBROSI CISTICA: DIAGNOSI E DEFINIZIONE Patients are diagnosed with classic or typical CF if they have one or more phenotypic characteristics and a sweat chloride concentration of 60 mmol/l. Non-classic or atypical CF describes individuals with a CF phenotype in at least one organ system and a normal (,30 mmol/l) or borderline (30– 60 mmol/l) sweat chloride level in whom confirmation of the diagnosis of CF requires detection of one disease causing mutation on each CFTR gene or direct quantification of CFTR dysfunction by nasal potential difference measurement.

18. IL GENE CFTR • Localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 • Codifica per la proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) • Descritte 6 classi di mutazioni Identificate più di 1800 mutazioni

19. Classificazione delle mutazioni del gene CFTR Dequeker E. HumGenet 2009

20. Sulla base dell’assetto genetico del gene CFTR è attualmente identificabile un continuum di manifestazioni cliniche che vanno dal quadro classico di FC, sino alla normalità passando attraverso i quadri intermedi di FC atipica, CBAVD (Agenesia bilaterale Congenita dei vasi Deferenti) con manifestazioni respiratorie lievi, CBAVD senza manifestazioni respiratorie.

21. CBAVD with CFTR dysfunction Acute recurrent or chronic pancreatitis with CFTR dysfunction Disseminated bronchiectasis with CFTR dysfunction CFTR-RELATED DISORDERS A CFTR-related Disorder (CFTR-RD) is defined as: a clinical entity associated with CFTR dysfunction that does not fulfil the diagnostic criteria for CF. Si parla di CFTR-relateddisease in presenza di una mutazione causale di malattia e di una CFTR-RD associatedmutation/ di due CFTR-RD associatedmutation J Cyst Fibrosis 2011

22. DENISE…

23. QUALE DIAGNOSI ? IN CIS Pancreatite acuta ricorrente idiopatica CFTR-related disorder IN TRANS

24. COSA ABBIAMO FATTO? • Indagine molecolare ai genitori: in attesa • Indagine molecolare al fratello  NEGATIVA PER MUTAZIONI CFTR C’E’ ALTRO CHE POSSIAMO FARE?

25. GLOBAL DIAGNOSTIC ALGORITM FOR CF AND CFTR-RD J Cyst Fibrosis 2011

26. C’E’ ALTRO CHE POSSIAMO FARE? LA GESTIONE TERAPEUTICA NON CAMBIA Management episodio acuto Profilassi nuovi episodi (estratti? dieta?) ATTENTO FOLLOW-UP CLINICO E LABORATORISTICO!

27. Grazie !