Aspetti fisiopatologici pancreatite acuta

1. Aspetti fisiopatologicipancreatite acuta G.Borgonovo Azienda Ospedale-Università “San Martino”

2. Fasi della pancreatite • Prima fase: danno cellulare • Seconda fase: infiammazione locale • Terza fase: infiammazione sistemica • Quarta fase: infezione della necrosi

3. Fase1: danno cellulareAttivazione zimogeno meccanismi potenziali • Autoattivazione del tripsinogeno • Attivazione catepsina B • Attivazione inappropriata del tripsinogeno • Ruolo del Ca++ pH NF-kB

4. Eventi iniziali Distruzione o insulto dell’acino Leakage enzimi pancreatici nell’interstizio dove sono attivati Autodigestione con edema, danno vascolare, emorragia e necrosi

5. Fase1: danno cellulareapoptosi vs necrosi Pancreatite = morte cellulare apotosi necrosi • Tipo di morte condiziona gravità • Indurre apoptosi = riduzione gravità

6. Apoptosi vs necrosi Cupio dissolvi, Freud 1922 ? Apoptosi = non infiammazione Necrosi= infiammazione

7. Apoptosi vs necrosiattivazione della caspasi • Esecutore molecolare dell’ apoptosi • Caspasi-8 inizio della cascata poteolitica che conduce ad apoptosi • La caspasi regola negativamente la necrosi e l’attivazione della tripsina

8. Apoptosi vs necrosicitochine e apoptosi • TNF-α o interleuchina-1β (neutrofili e cellule acinari) inducono apoptosi • La deplezione leucocitaria induce un aumento di cell che va incontro ad apoptosi • Siero anti-neutrofili riduce il grado di necrosi e di infiltrati infiammatori Meccanismo TNF mediato ?

9. Fase I: danno cellularetrattamenti • Eliminare noxa lesiva • Stop attivazione tripsinogeno • Inibizione proteasi (Cavallini 96, Buchler 93) • Magnesio e vitamine nella pancreatite ereditaria? (Studio EUROPAC ) • Sperimentale: • Chelanti calcio (Sutton 2003) • Inibitori catepsina B (Acker 2002) • Stabilizzazione pH citosolico (clorochina) • Induzione apoptosi cell acinare selettiva (siero antineutrofili)

10. Fase II: Infiammazione locale • Caratteristica è l’infiammazione con reclutamento eccessivo di leucociti • Mediatori infiammazione fondamentali nella patogenesi e nelle risposta infiammatoria Mediatori pro-infiammatori TNF-α, IL-1β, IL-6, Platelet Activating Factor(PAF), IL-8, Monocyte Chemoatractant Protein-1 (MCP-1), sostanza P, NF-KB, ICAM-1, Selectine, AP-1 Mediatori anti-infiammatori IL-10, IL-2, PAR-2, Componente C5a del complemento, recettori solubili del TNF(sTNFr), antagonisti del recettore IL-1(IL-1ra), Neutral Endopeptidasi (NEP)

11. Fase II: Infiammazione locale RUOLO DEL TNF-α Pancreatite moderata Pancreatite moderata Pancreatite severa Oruc,Ann Surg, 2004

12. Fase II: Infiammazione locale Oruc, Ann Surg, 2004

13. Infiammazione e pancreatiteTNF-α e IL-1β • Livelli elevati in corso di pancreatite • Inibizione TNF e IL-1β attenua la gravità della pancreatite in modelli sperimentali • Blocco recettori IL-1β riduce gravità

14. Infiammazione e pancreatiteIL-1β Mieloperossidasi marker indiretto infiltrazione leucociitaria Inibitore interleuchina 1β Inibitore interleuchina 1β Paskowsky, Ann Surg, 2002

15. Infiammazione e pancreatiteIL-6 • Prodotta da: Monociti/macrofagi, cellule endoteliali, fibroblasti e cellule muscolari liscie dietro stimolo di endotossine, TNF, IL-1B e da miofibroblasti periacinari. • Si correlano con anomalie emodinamiche • Si correla con la gravità della pancreatite

16. Infiammazione e pancreatiteIL-10 Pizzelli, Dig Dis Sci, 1997

17. Infiammazione e pancreatiteIL-10 Rongione, Gastroenterology, 1997

18. Infiammazione e pancreatiteIL-10 IL-10 ricombinante (Utile nella PA post_ERCP) Deviere,Gastroenterology,2001

19. Fase II: Infiammazione locale • Non esiste nessuna terapia basata su evidenza scientifica • Anticorpi anti PAF (lexipafant) (studio fase III) (Johnson, Gut,2001) • Approccio sperimentale • Blocco attivazione fattore NF-κB (curcumina) (Gukovsky, 2003) • Blocco TNF-α (infliximab) (Oruc,2004) • Antagonisti ICAM-1 (Foitzik,1999)

20. Fase 3:infiammazione sistemica ARDS • MEDIATORI • MIF (Macrophage migration Inhibitor Factor) • MCP-1 (Monocyte chemoattractant cytokyne) • GM-CSF (Granulocyte Colony-stimulating Factor) • NO • COX-2 ipoperfusione Traslocazione batterica • MECCANISMI • Alterazione barriera mucosa intestinale • Ipoperf./ischemia • Overgrowth batterico indotto da antibiotici • MEDIATORI • NO • Endotelina-1 • Sostanza P

21. Fase 3:infiammazione sistemica • Anti COX non specifici (diclofenac) riduce la pancreatite in pazienti sottoposti a ERCP (Murray,2003) • Anticorpi anti MIF mortalità e TNF-α nei polmoni di animali con pancreatite (Sakai,2003) • Uso di antiossidanti per bilanciare effetti dei radicali liberi sull’ ipotensione da NO (Virlos,2003).Non utile nell’uomo

22. Fase 3:infiammazione sistemica • Inibizione selettiva COX-2(rifecoxib) • Limitata attivazione neutrofili • Inibizione espressione heat-shock proteins • Inibizione espressione NF-κB • Effetti trombo-embolici gravi (infarto e ictus) Riducono gravità della pancreatite Slogoff J Gastrointest Surg, 2004

23. Fase 4: infezione necrosi • 30-70% delle pancreatiti necrotiche diventa infetta • Interviene dopo 2-4 settimane • Mortalità doppia • Vie di infezione • Ematogena,reflusso duodenale,diffusione transperitoneale,traslocazione via linfatici intestinali.

24. Fase 4: infezione necrosi • Terapia intensiva • In caso di dubbio agoaspirato TC o etg • Indicazione chirurgica • Timing? • Trattamento?

25. CONCLUSIONI Pancreatite grave Pancreatite lieve PRO-INFIAMMATORI IL-1 TNF-a IL-6 PAF ICAM-1 IL-8 GRO-a/CINC MIP-1a MCP-1 Sostanza P ANTI-INFIAMMATORI NE C5a IL-10 IL-1ra sTNFR Morte cellulare: apoptosi Morte cellulare: necrosi

26. grazie

28. Fase1: danno cellulareAttivazione zimogeno

29. Apoptosi vs necrosi • Morte cellulare segno caratteristico della pancreatite • Morte cell avviene per necrosi o per apoptosi • Tipo di morte condiziona gravità della pancreatite • Induzione della apoptosi riduce la gravità della pancreatite sperimentale.