к.м.н. Дробинская А.Н. главный анестезиолог-реаниматолог родовспоможения ГУЗ мэрии г.Новосибирска

1. АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ ГЕСТОЗОВ (HELLP-синдром, ОЖГБ): ИНТЕСИВНАЯ ТЕРАПИЯ, АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ к.м.н. Дробинская А.Н. главный анестезиолог-реаниматолог родовспоможения ГУЗ мэрии г.Новосибирска Томск – 12 ноября 2008г.

2. Материнская смертность в России 2005 – 25,4на 100.000 живорожденных 2006 – 23,8на 100.000 живорожденных 2007 – 22,0на 100.000 живорожденных В мире ежегодно смертность во время беременности и родов – 500 000 тыс. в год

3. Структура материнской смертности в РФ 2007г. • Кровотечения - 22% • Гестозы - 22% • Сепсис - 18% • ЭГП - 15% • Анестезиологические осложнения - 7,5-8% • Амниотическая эмболия - 6-7% • ТЭЛА - 4-5% • 70% управляемые причины - человеческий фактор!!! (IV съезд акушеров-гинекологов России, октябрь 2008)

4. Структура МС (%) в СФО, 2006г. ЭГП Наркоз Аборт Гестоз Кровотечения (Главный внештатный акушер-гинеколог СФО, д.м.н., проф. Пекарев О.Г., 2007г.)

5. МАТЕРИНСКАЯ СМЕРТНОСТЬ (абсолютное число/на 100 тыс. родившихся живыми) (Главный акушер-гинеколог Департамента Здравоохранения НСО, д.м.н. Шаклеин А.В., 2007г.)

6. Структура материнской смертности в г. Новосибирске за 2007 и 9 месяцев 2008 гг. 2007 г. 11,7 на 100 000 живородящих детей Септический шок, СПОН - 2 случая (после мед.аборта по желанию и септического аборта) 9 месяцев 2008 г. 23 на 100 000 живородящих детей Эмболия околоплодными водами - 1 случай; Острая коронарная недостаточность, сепсис, септический шок ( смерть на дому) - 1 случай. Септический аборт, септический шок - 1 случай; Сепсис, преэклампсия, HELLP-синдром, ТЭЛА - 1 случай. (Главное Управление Зравоохранения мэрии г.Новосибирска)

7. Всемирный конгресс по спорным вопросам в акушерстве-гинекологии THE 9th WORLD CONGRESS ON CONTROVERSIES IN OBSTETRICS GYNECOLOGY & INFERTILITY • Причина преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты в 100% – та или иная форма тромбофилии • Гестозы, невынашивание, внутриутробная гибель плода – 100% генетически скрытые формы тромбофилий (BARSELONA, SPAIN – MARCH 22-25, 2007)

8. Тромбофилия и тяжелые исходы беременности Анализ исходов 284 беременностей: Группа А (контрольная) - 176 случаев Группа Б (основная) - 108 случаев:тяжелая преэкламсия, HELLP-синдром, гестационная гипертензия, синдром задержки внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода, отслойка плаценты и ДВС-синдром. Формы тромбофилии:MTHFR А1298С, MTHFR С677Т, V фактор Leiden, PAI-1, мутация гена протромбина G29210A, мутация гена протеина S, резистентность к активированному протеину C, дефицит антитромбина III, гомоцистеин плазмы. Результаты: MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемия превалируют в генезе преэклампсии, дефицит AT III - осложненные формы преэклампсии. Резистентность к активированному протеину С - при отслойке плаценты. (Larciprete G., Gioia S., Angelucci P.A., et al. Single inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes. J Obstet Gynaecol Res. 2007 Aug;33(4):423-30)

9. Оценка знаний о тромбофилии(Cleary-Goldman J., Bettes B., Robinson J.N., et al. Trombophilia and the obstetric patient. Obstet. Gynecol. 2007 Sep.;110(3):669-74) • 50% информированы о генезе тромбофилии в развитии тяжелых осложнений беременности (преэклампсии, острой отслойки плаценты, антенатальной гибели плода и т.д.) • 62% назначают НМГ в качестве профилактики • 36% проводят обследование на наличие генетической или приобретенной тромбофилии

10. «Профилактика тромбоэболии легочной артерии в акушерской практике» Минздрав РФ: Письмо от 27.11.2002 г. №2510/11891-02-32 В группу высокого риска классически входят беременные с генетическими и приобретенными формами тромбофилии, которым показана противотромботическая терапия во время беременности, в родах и в послеродовом периоде. Основной проблемой этой части современной медицины является выявление маркеров тромбофилий и отработка режимов противотромботической терапии (дозировка препаратов и длительность их назначения.

11. Маркеры тромбинемии • Определение анти-Xa активности плазмы 0,5 МЕ / кг – профилактика • 0,5 -1,0 МЕ / кг – терапия • РФМК (орто-фенантролиновый тест) • АПТВ и ТВ • D-dimer в плазме

12. Механизм действия НМГ • Нейтрализация эндогенного тканевого тромбопластина • Высокая биодоступность 86-96% • Длительный период полужизни 2-4,5 час. • Низкая связь с эндотелием сосудов и белками плазмы

13. Механизм действия НМГ • Более длительная циркуляция в крови (удобство дозирования и меньшая кратность введения) • Меньше подвержены воздействию антигепаринового фактора IV тромбоцитов, в связи с чем ниже вероятность развития гепариновой иммунной тромбоцитопении • Ниже частота развития рикошетных тромбозов • Меньшая зависимость от АТ III

14. НМГ НЕ ПРОНИКАЕТ ЧЕРЕЗ ПЛАЦЕНТАРНЫЙ БАРЬЕР • НМГ НЕ ВЫЗЫВАЕТ ОСТЕОПОРОЗА • НМГ НЕ ПРИВОДИТ К СУЩЕСТВЕННОМУ УВЕЛИЧЕНИЮ • КРОВОПОТЕРИ В РОДАХ • НМГ БЕЗОПАСЕН В ОТНОШЕНИИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ • СОБЫТИЙ • (преждевременные роды, выкидыши, кровотечения и пери- и • неонотальная смертность при применении НМГ в • течении 42-532 дней не превышает таковую у беременных, • не получающих тромбопрофилактику) • НМГ УДОБЕН И ПРОСТ В ДОЗИРОВАНИИ И ПРИМЕНЕНИИ НМГ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (фраксипарин) ЭФФЕКТИВНАЯ, ХОРОШО ПЕРЕНОСИМАЯ ПРОФИЛАКТИКА Wahlberg TB, Kher A. Haemostasis 1994;24:55-6 Forstier F et al., Thromb Haemost 1992;67:180-1

15. Геморрагический потенциал НМГ ФРАГМИН Фраксипарин Клексан Гепарин Fareed J., Jeske W., Hoppensteadt D., et al; Sem. Thromb. Haem., 1996, 22 (1): 77-91.

16. Антитромботическая терапия • Профилактика (беременность, послеродовый период): • фраксипарин 0,3 мл 1 раз / сутки п/к в течение 7-14 дней • Терапия (беременность, послеродовый период): фраксипарин 0,6 мл х 1 раз / сутки, 0,6 мл х 2 раза / сутки в течение 14 дней • «Терапевтическое окно» – отмена за 24 часа до операции, назначение через 8-12 часов после операции • Контроль АПТВ, ТВ, РФМК, D-димер, тромбоциты

17. Профилактика акушерских осложнений НМГ Противотромботическая профилактика НМГ (фраксипарин) в режиме монотерапии 1 раз подкожно в дозе из расчета 150 ICU / кг Пролонгирование беременности в 98,8% случаев (Гениевская М.Г., Макацария А.Д., Акушерство и гинекология, 2002, №2, С.24-27)

18. Особенности современного течения гестоза • Атипичность течения: • преобладание моносимптомных форм со «стёртой» клинической картиной, регистрация триады Цангемейстера лишь в 27,6% случаев; • недооценка начальных проявлений гестоза; • «маскирующий» характер артериальной гипертензии, развивающейся на фоне исходной гипотонии; • рост атипичных тяжёлых форм. (Пасман Н.М., Серов В.Н., Дробинская А.Н., 2006)

19. HELLP-СИНДРОМ(Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets), клиническая картина описана в 1893г. G.Schmorl,частота при преэклампсии и эклампсии - 4-12% • Критерии диагностики: • Определение свободного гемоглобина в сыворотке имоче. • Увеличение ACT, АЛТ, ЛДГ. • Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее150*109),увеличение ПДФ. • Повышение уровня билирубина за счет непрямойфракции. • Метаболический ацидоз. • Протеинурия. • Увеличение концентрации мочевины, креатинина. (Weinstein L. «Syndroms of hemolysis Elevated Liver enzymes and low platelet count a severe consequence of hypertension pregnancy», Am J Obstet Gynecol, 1982,142, 159-167)

20. HELLP-синдром, летальность 40-60% Этиология и патогенез HELLР-синдрома до конца не уточнены 1. Простациклин - тромбоксановый дисбаланс 2. Аутоиммунная агрессия подтверждается обнаружением: а) тромбоцитарных б) антифосфолипидных в) эндотелиальных и др. аутоантител 3. Реакция трансплантационного иммунитета 4. Манифестация АФС у пациенток с высоким титромкардиолипиновых антител и ВА

21. Характерные изменения в печени при HELLP-синдроме Субкапсулярные кровоизлияния, × 100 Тотальные некрозы гепатоцитов, × 400 (А.П.Милованов, 2008)

22. Клиническая картина HELLP-синдрома • Агрессивное течение • Нарастание симптомов печеночной недостаточностина фоне симптомов тяжелого гестоза • Геморрагический синдром (рвота “кофейной гущей”, кровоизлияния в местах инъекций) (G.Mitterschiffthaller, et al., 1999, P.276-281

23. Лабораторные признаки HELLP-синдрома •  ЛДГ •  АЛТ, ACT (за счет блокады кровотока во внутрипеченочных сосудах из-за отложения фибрина) • Гипербилирубинемия - за счет гемолиза (непрямой), за счет цитолиза (прямой) •  глутатион - S - трансферазы  • Синдром гепатоцеллюлярной недостаточности •  АIII,  ПТВ,  ПТИ,  фибриногена,  общего белка •  гаптоглобина •  Тr (менее 120х109/л) •  длительность кровотечения

24. Осложнения HELLP-синдрома • Отслойка плаценты (15-25%) • ДВС-синдром (38%) • Внутрибрюшное кровотечение (20-25%) • Олигурия: ОПН (8%) • Разрыв печени (5%) • Внутричерепное кровотечение (5%) (G.Mitterschiffthaller, et al., 1999, P.276-281)

25. Мировой стандарт терапии HELLP-синдрома • Высокообъемный мембранный плазмаферез (плазмообмен) до 1-2 ОЦП • Инфузионная терапия кристаллоиды и ГЭК 130/0,42 30-50 мл/кг • Пульс-дозы глюкокортикоидов до 4 г/сут. • В/в иммуноглобулины (пентаглобин) * - Терапия отчаяния - цитостатики * - При разрыве печени - экстренная трансплантация

26. Интенсивная терапия HELLP-синдрома у женщин с преэклампсией (уровень в и с). • Проводится базисная терапия тяжелой преэклампсии • Инфузионная терапия в объеме 50 мл / кг массы тела: кристаллоиды, препараты гидроксиэтилированных растворов крахмала (с молекулярной массой 130 кДт / 0,4), препараты модифицированного раствора желатина • При диурезе более 30 мл/ч проводится форсированный диурез • Диурез стимулируется салуретиками с поддержанием темпа 200-250 мл/ч • Глюкокортикоиды - целестон 32-64 мг/сутки • Ингибиторы протеаз - контрикал 200000-500000 ЕД в/в • Антибактериальная терапия (цефзлоспорины VI поколения, карбопинемы - 2-4 г/сутки) • В случае развития анурии сокращение объема инфузионной терапии до 600 мл / сутки, проведение плазмафереза, гемодиафильтрации, гемодиализа Isler C.M.Magann E.F. Dexsamethasone compared with betamethasone for glucocorticoid treatment of postpartum HELLP syndrome int.J Gynaecol. Obstet. 2002May.80(3) 291-7

27. ОСТРЫЙ ЖИРОВОЙ ГЕПАТОЗ Материнская смертность 60-85% (М.Репина и соавт.) В основе патогенеза - массивное диффузное ожирение печени, без некроза гепатоцитов и воспалительной инфильтрации Клиника: • Тяжелая печеночно-клеточная недостаточность • Геморрагический синдром (острый ДВС-синдром) • Тяжелая ОПН • Энцефалопатия

28. Острый жировой гепатоз Диагностика: • Тошнота, изжога, не поддающаяся лечению, кровавая рвота, боли в животе, желтуха •  АЛТ, АСТ в 2-3 раза,  ЩФ •  ПТИ,  протромбиновое время, удлинение АПТВ • УЗ сканирование, КТ-печени, МРТ-печени. • Пункционная биопсия печени . Быстрая диагностика, своевременное лечение и срочное родоразрешение снижают смертность до 22%

29. Популяционное исследование (229 госпиталей 57 пациенток с ОЖГБ) • Частота встречаемости ОЖГБ (AFLP) в Великобритании 5 на 100 000; • В 90% диагноз выставлен на основании клиники и лабораторного подтверждения; • 18% беременностей были многоплодными; • В 20% случаев диагностировался дефицит массы тела; • 60% беременных наблюдались в ПИТ, 15% в центре гепатологии • 1 пациентка перенесла трансплантацию печени • Материнская смертность составила 1,8% (1 пациентка) • Перинатальная смертность 104: 1000 новорожденных Knight M., Nelson-Piersy C., Kurinczuk J.J. // Gut.2008 Jul. 57(7)951-6

30. Исходы при ОЖГБ При родоразрешении через естественные родовые пути: • -частота кровотечения составила-42% • -материнская смертность-50% • -перинатальная смертность-50% При родоразрешении путем операции кесарева сечения: • -частота кровотечения составила-42% • -материнская смертность-8% • Перинатальная смертность-13% Zhang X.H., Zhang Q.Y.,Lin Y.//Zhong.Fu Chan .2007/ Oct.42(10) .658-61.

31. Тактика при ОЖГБ и HELLP-синдроме • Предоперационная подготовка: • контроль ПТИ, АПТВ каждые 4 часа • мембранный плазмаферез с надтрансфузией СЗП • Абдоминальное родоразрешение в условиях многокомпонентной анестезии и ИВЛ (индукция пропофолом + наркотические анальгетики) • ИТ раствором крахмала, предпочтение ГЭК 130/0,4, венофундин, волювен до 50-80 мл / кг массы тела, гелофузин • Терапия коагулопатиипотребления(СЗП, криопреципитат) • ИВЛ (IPPV), вариабельные режимы ИВЛ • Заместительная и гепатопротекторная терапия в послеоперационном периоде • Рациональная антибиотикотерапия (цефалоспорины IV, карбопинемы) Sibai B.M. Preeclampsia and HELLP syndrome. Amer.J. Obstet.- Gynecol. 1988. Vol.158. 1014-017)

32. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ:Б; 25 лет, 06.08.2008г. ДИАГНОЗ:Беременность 33-34 нед. Преэклампсия.Гепатоз беременных. Вирусный гепатит? Жалобы на головную боль. АД 160/100 мм.рт.ст. ЛДГ - 588 АЛТ-480, АСТ-330, о. билирубин-142,3 мкмоль/л, прямой-119,9, непрямой-22,0. аптв-64 сек.Кесарево сечение. Общая анестезия+ ИВЛ. КП-600,0мл. 08.08.08. прогрессирование острой печеночной недостаточности, энцефалопатия,СПОН. Переведена на ИВЛ. 08.08.08. Лапороскопия. Пункционная биопсия печени. Гистология: морфологическая картина соответствует острой жировой дистрофии печени.

33. Диагноз:Сепсис на фоне метроэндометрита после операции кесаревасечения при сроке берем.33-34 нед.Остаточные явления гестоза тяжелой степени, атипичная форма: ОЖГ.СПОН. Энцефалопатия смешанного генеза. Отек мозга. ДВС синдром. Стресс язвы желудка и 12п.кишки. • 12.08.08. Релапоротомия. Простая экстирпация матки с трубами.Дренирование брюшной полости. • ИТ в условиях ОРИТ: ИВЛ в режиме IPPV, SIMV, CPAP. • Гептрал-1200 мг/ сут • Лосек-80 мг/сут. • Гепа-мерц 600 мг/сут • Меронем 3,0 гр/сут • Фраксипарин-0,3 мл/сут. • ИВЛ в течении 6 суток,на 12 сутки переведена в профильное отделение.

34. Морфология острого жирового гепатоза (пациентка Ф., 08.08.2008г.) Множественные жировые включения в печени, × 100

35. Патологоанатомический диагноз:(пациентка С., 04.10.2008г.) Основное заболевание. Гнойный тромбометроэндометрит. Гнойный плацентит в сочетании с НЕLLP-синдромом при сроке гестации 19-20 недель. Осложнение. Стафилококковый сепсис (бак посев из сердца, кровь из полостей сердца, головной мозг – Staph. aureus): серозно-гнойный миокардит. Септическая селезенка. • Антенатальная гибель плода. Прогрессирующий тромбоз вен малого таза. • Тромбоэмболия крупных и средних ветвей легочных артерий. • Инфекционно-токсичекский шок: шоковое легкое, шоковая почка, очаги некрозов в печени. • Водянка полостей. • ДВС-синдром, 3 фаза: мелкопятнистые и сливные кровоизлияния в серозные и слизистые оболочки, в паренхиму внутренних органов, в параметральную и паравезикальную клетчатку, в местах иньекций. • Операция малого кесарева сечения, дренирование брюшной полости (2.10.2008г.). • Клиническая смерть. Реанимация. • Диффузный интерстициально-альвеолярный отек и кровоизлияние в легкие. • Отек и набухание вещества и оболочек головного мозга с вклинением стволовой части в большое затылочное отверстие Сопутствующее. Деформирующий склероз аортального клапана.

36. Морфологические изменения в печени при HELLP-синдроме (пациентка С., 04.10.2008г.) Печень при HELLP-синдроме, × 100 Печень при HELLP-синдроме, × 400

37. ЗАКЛЮЧЕНИЕ • Экспертная оценка историй родов женщин, погибших от тяжелых и атипичных форм гестозов, показала, что 67,3% летальных исходов были обусловлены: • недочетами в работе консультаций, отсутствием профилактической терапии НМГ и несвоевременной госпитализацией; • в стационарах - длительным, безуспешным лечением, нерациональным ведением родов, в том числе, запоздалым кесаревым сечением. • Серов В.Н., Маркин С.А. 2003.

38. Спасибо за внимание!