Lupus y Mofetil Micofenolato

1. Lupus y Mofetil Micofenolato Dra. Melania Kurdián Centro de Nefrología – Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”

2. Porqué el Mofetil Micofenolatopuede ser una opción? • Mecanismo de acción: • El Mofetil Micofenolato (MMF) es hidrolizado a su principio activo: el Ácido Micofenólico. • Este ácido es un inhibidor potente, reversible y no competitivo de la enzima Inosín 5 Fosfato Deshidrogenasa, que interviene en la síntesis “de novo” de la purinas (Guanosín trifosfato), necesaria para la producción de ADN y la proliferación celular. • Tiene una acción antiproliferativa sobre células inmunes y no inmunes

3. En la células inmunes: • Inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos T y B y monocitos/macrófagos. • Disminuye la expresión de las moléculas de adhesión (selectinas) en linfocitos y monocitos/macrófagos al inhibir su glicosilación. Esto determina: • Inhibición de la migración de linfocitos y monocitos/macrófagos desde la circulación a la zona de inflamación y su adhesión y activación del endotelio. • Inhibición de la interacción entre las células presentadoras de antígeno y el linfocito. • Inhibición de la interacción del linfocito efector y las células “blanco”.

4. En la células no inmunes: • Inhibe la proliferación de las células musculares lisas de los vasos sanguíneos  disminuye la hipertrofia intimal e hiperplasia de la media. • Inhibe la proliferación de células mesangiales y su diferenciación a miofibroblastos. • Inhibe la proliferación de células tubulares.

5. Progresión de la Lesión RenalMecanismos Inmunológicos Respuesta Inmune inapropiada Citoquinas Moléculas de adhesión Factores de crecimiento Angiotensina II (Ang II) Activación del complemento Linfocitos T activación/proliferación Infiltración linfocitos/macrófagos Proliferación de células mesangiales Lesión glomerular Lesión intersticial Fibroblastos/Miofibroblastos TGF Ang II Fibrosis Renal

6. Progresión de la Lesión RenalMecanismos no Inmunológicos Stress mecánico Injuria podocitaria primaria Lesión de la barrera glomerular Alteraciones genéticas/bioquímicas Angiotensina II (Ang II) Citoquinas Moléculas de adhesión Factores de crecimiento Otras Linfocitos T activación/proliferación Infiltración linfocitos/macrófagos Proliferación de células mesangiales Lesión glomerular Lesión intersticial Fibroblastos/Miofibroblastos TGF Ang II Fibrosis Renal

7. Ha demostrado su eficacia y seguridad en Trasplante para evitar el rechazo agudo y recientemente en el tratamiento de la Nefropatía Crónica del Injerto. • Ha sido utilizado con buenos resultados en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes como: Psoriasis, Anemias Hemolíticas, Artritis Reumatoidea, Miastenia, Uveítis. • Estudios clínicos han evidenciado su efectividad en el tratamiento de algunas NP mediadas por mecanismos inmunológicos como: Vasculitis, Nefropatía IgA y Membranosa. • Ha demostrado su eficacia en modelos animales de LES: diminuye la síntesis de autoanticuerpos, mayor sobrevida, retrasa la aparición de GN, disminuye su severidad.

8. Estudios clínicos han mostrado su efectividad en el tratamiento de la Nefritis Lúpica Proliferativa tanto en la fase de inducción de la remisión como en la fase de mantenimiento: • M.A. Dooley y col, JASN 10: 833-839, 1999 • T.M. Chan y col, NEJM 343(16): 1156-1162, 2000 • G. Contreras y col, NEJM 350(10): 971-980, 2004

9. Tratamiento de Mantenimientode la Nefritis Lúpica conMofetil MicofenolatoUna Opción Terapéutica Efectiva Centro de Nefrología - Hospital de Clínicas Departamento de Fisiopatología - Facultad de Medicina Universidad de la República Caorsi, H.; Kurdián, M.; Gadola, L.; Rodríguez, R.; Mier, C.; Noboa, O.; González, F.

10. Objetivo • En el tratamiento de mantenimiento de la NL con MMF evaluar: • La respuesta terapéutica • La dosis de corticoides asociada necesaria para mantener la remisión • La aparición de efectos adversos del MMF

11. Pacientes y Métodos • Se incluyeron en forma prospectiva pacientes con diagnóstico histológico de NL tratados previamente con Corticoides, CF y/o AZA con una o más de las siguientes características: • Persistencia de actividad renal moderada con AZA y dosis elevadas de PDN. • Requerimiento de dosis elevadas de PDN (20 a 30 mg/día) para mantener una remisión sostenida. • Efectos secundarios severos de los corticoides y/o de la AZA.

12. Pacientes y Métodos • Los pacientes fueron tratados con MMF Cell Cept® 250 mg/día al inicio aumentando hasta 2 gr/día con el objetivo de mantener el sedimento urinario inactivo y sin efectos secundarios gastrointestinles o hematológicos. • La dosis de PDN se modificó de acuerdo a la actividad del lupus. • Los inhibidores de la enzima de conversión y los antagonistas de los receptores de la angiotensina no fueron introducidos ni modificadas sus dosis durante el estudio.

13. Pacientes y Métodos • Se realizó seguimiento mensual clínico y paraclínico para evaluar la actividad: • Del LES: • Anticuerpos AntiDNAn. • C3 y C4. • De la nefropatía: • Creatininemia (Cp). • Proteinuria/día (Pu). • Microhematuria.

14. Pacientes y Métodos • Se realizó Estudio de la Función Tubular previo al tratamiento y al final del seguimiento: • Determinación de proteinuria de bajo peso molecular (PBPM) por HPLC. • Osmolaridad urinaria en ayuno hídrico. • Bicarbonatemia venosa. • Glucosuria. • Potasemia y potasiuria

15. Análisis Estadístico Se realizó test de “t” para muestras pareadas o test de Fisher según el caso.

16. Resultados

17. 1. Características de la Población

18. 2. Tratamiento

19. 3. Evolución

20. Pre Ultimo • Pac. Tratamiento control • 1 3,7 0 • 2 1,35 0,57 • 3 2,7 0 • 4 0,1 0 • 5 2,57 0,42 • 6 0 0,46 • 7 1,38 0 • 8 0 0 • 9 2,6 1,6 Línea de tendencia 1,58 ± 1,23 0,42 ± 0,52 p < 0,02 Variación de la Proteinuria con el Tto.

21. Variación de la PAS con el Tratamiento p < 0,05

22. Variación de la Dosis de Prednisona con el Tratamiento p < 0,05

23. En Suma: • La proteinuria, la PAS y el requerimiento de corticoides disminuyeron significativamente con el tratamiento con MMF. • No hubo variación en la creatininemia ni en los parámetros humorales de actividad lúpica. • Previo al tratamiento 4/8 pacientes presentaban alteraciones funcionales tubulares, 3 pac las corrigieron totalmente y 1 pac en forma parcial. • Se observó PBPM en 5/7 pac previo al tratamiento y en 7/7 pac en el último control.

24. Actividad de la Enfermedady Complicaciones • 1/9 pac:empuje moderado de la actividad renal que revirtió rápidamente con el aumento de la dosis de PDN por un corto período y del MMF. • 1/9 pac: celulitis de cara. • 1/9 pac: intolerancia digestiva que desapareció al descender la dosis del MMF. • 2/9 pac: alteraciones leves de las enzimas hepáticas

25. Conclusiones • El MMF se mostró como una medicación efectiva y segura en el tratamiento de mantenimiento de la NL • Se logró un adecuado control de la actividad lúpica, con descenso de la proteinuria y de la presión arterial. • El MMF permitió disminuir la dosis de corticoides. Son necesarios estudios prospectivos con mayor número de pacientes y seguimiento más prolongado para evaluar el mantenimiento de la remisión y la evolución de la función renal a largo plazo.