Mell kvesevelo MEN Karcinoid

1. Mell�kveseveloMENKarcinoid Dr. Csajb�k �va SZTE I. Bel. Klin. Endokrinol�gia 2008.09.15.

3. MELL�KVESEVELO PRODUKTUMOK: SZ�RUMSZINTEK: Adrenalin: 20-90 pm/ml Noradrenalin: 10-450 nm/l LEBONT�SUK: intraneuralis: MAO extraneuralis: COMT (cathecoloxymetyltransferase) Metabolitok egy r�sze m�jban konjug�l�dik, majd a ves�n �r�l VIZELETBEN �R�L: Adrenalin: 10 ug/nap (mell�kvese eredetu) Noradrenalin:30 ug/nap (neuronalis) Konjug�lt adr+NA: 100 ug/nap (�lelmiszerekbol sz�rmazik) Metanefrinek: 1000 ug/nap Vanilmandulasav (VMS): 7 mg/nap (mell�kvese, IR eredetu)

4. KATEKOLAMIN SZINT�ZIS

5. A hat�s:adrenoreceptorokon Specifikusan k�tik az endog�n ligandjukat adrenalin, noradrenalin (epinefrin, norepinefrin)

8. PHEOCHROMOCYTOMA A mell�kvese velo�llom�ny�b�l kiindul� daganat, mely katekolaminokat �s encephalinokat �s m�s peptideket termel ? Hipertenzi� 0,5-1%-�nak ez az oka ? 90%-ban a mell�kves�ben helyezkedik el 10% szimpatikus d�cokb�l: PARAGANGLI�MA ? �lt. 3-7 cm Elofordul�s: 10% gyermekkorban 10% bilater�lis - 90% szoliter 10% famili�risan halmoz�dik 10% malignus MEN IIa �s MEN IIb r�sze is lehet

9. Elofordul�s ? Csecsemokort�l a k�soi �regkorig b�rmely �letkorban ? Az �sszes eset mintegy 10%-a jelentkezik gyermekkorban ? Az esetek 95%-a sporadikus, 5%-a �r�kletes szindr�m�k r�szjelens�ge ? Az esetek 90%-�ban a mell�kves�ben, 10%-�ban pedig a mell�kves�n k�v�l (extraadrenalisan) helyezkedik el. ? A betegek hossz� t�v� k�vet�se alapj�n a mell�kves�ben elhelyezked� phaeochromocytom�k 2-10%-a, m�g extraadrenalis lokaliz�ci� eset�n 15-30%-uk malignus

10. HIPERTENZI� adr. emeli a perif�ri�s rezisztenci�t ill. a sz�v stimul�ci�ja emeli a perct�rfogatot, ami RAS-t aktiv�l ill. m�s peptidek, hormonok felszabadul�sa tark�thatja a k�pet KLINIKAI FORM�K: ? PAROXISMALIS HYPERTENSIOVAL J�R� FORMA: hirtelen, spont�n jel. (stressz, em�ci�k) igen magas RR m�s katekolaminerg t�netek: izzad�s, remeg�s, s�padts�g, palpit�ci�, mellkasi f�jdalom, t�g pupill�k, csillog� szemek, n�ha hasi f�jdalom, h�nyinger kr�zis ut�n hipotenzi�, bradikardia, poli�ria jelentkezik ? �LLAND� HIPERTENZI�: �lland�an magas RR �rt�kekre rak�dnak r� a kr�zisek ? AT�PUSOS FORM�K: csak mellkasi f�jdalom vagy fejf�j�s, ritmuszavarok, agyv�rz�s KLINIKAI T�NETEK

11. Klinikai t�netek folyt. Hypertonia 95% �� perziszt�l� 40% �� paroxizmusos 25% �� perziszt�l� +paroxizmusos 25% at�pusos� 5% Fejf�j�s 75-100% Palpitatio 75-100% Izzad�s �75-90% Hyperglycaemia 50-75% Proteinuria 50-75% Els�pad�s �50-75% Mellkasi vagy hasi f�jdalom 30-50% Szorong�s 30-50% Orthostaticus hypotonia 30-50% H�nyinger 25-40% Gyenges�g 15-40% Kipirul�s15-20% Neh�zl�gz�s 10-20% L�z 10-60% Sz�d�l�s5-10% Obstipatio 10% L�t�szavar 3-20% Diarrhoea

12. Diagn�zis- Biok�miai vizsg�latok Katekolaminok vagy boml�sterm�keik biok�miai kimutat�s�n alapul Vizelet katekolamin �s katekolamin metabolit (metanephrin, normetanephrin, vanilmandulasav) meghat�roz�st 24 �r�n kereszt�l gyujt�tt mint�b�l v�gezz�k (50 ml 20%os s�savra!!!!) - a gyujt�st nyugalomban, fizikai terhel�st�l mentes k�r�lm�nyek k�z�tt - az alkalmazott m�dszert�l f�ggoen az eredm�nyeket befoly�solja: gy�gyszerek: salicyl�t,methyl-dopa, l-dopa, nitroglycerin, sympathicomimeticumok, alfa- �s b�ta adrenerg blokkol�k, calcium antagonist�k, tetracyclinek, monoamino-oxid�z g�tl�k �telek:k�v�, kaka�, d�li gy�m�lcs�k - paroxizmusos rosszull�tekkel j�r� phaeochromocytoma eset�ben a vizeletgyujt�st lehet�leg a t�netek jelentkez�sekor kell elv�gezni - s�sav hozz�ad�s�val a vizelet pH-t 3,0 �rt�k al� kell cs�kkenteni �s s�t�t �vegben, hutve kell tartani Nagyobb m�retu daganatokban a katekolaminok m�g a kering�sbe val� bejut�suk el�tt metaboliz�l�dhatnak, ez�rt ezekre magas, m�g a kisebb m�retu daganatokra alacsony vizelet katekolamin / VMA ar�ny jellemzi Elj�r�sok: Reverz f�zis� magas nyom�s� folyad�k kromatogr�fia: leg�rz�kenyebb Fluorimetri�s elj�r�s: r�gebbi, gyakran haszn�lt

13. Diagn�zis- biok�m. vizsg.2. Vizelet : A vizeletgyujt�s elott n�h�ny nappal m�r nem ehet a beteg: citrusf�l�k, ban�n, k�v�, tea, kaka�, csokol�d�, van�lia !!!!! Norm. �rt�kek : VMS: 8-10 mg/24 h katekolaminok: 150 pg/ 24 h alatt NA+adr: 200-900 ug/24 h Plazma: pillanatonk�nt v�ltoz� �r�t�kek (befoly�solja pl. stressz, stb) Norm. �rt�kek: adrenalin:0,3-05 mg/l noradrenalin: 1,5-2,5 mg/l SZUPPRESSZI�S PR�B�K: Phentolamin (Regitin) �teszt: 1-5 mg iv. adva, akkor pozitiv, ha RR 30/20 Hgmm-el esik Clonidine �teszt: 0,3 mg clonidine per os (presyn. alpha2 rec. izgat�, g�tolja a katekolamin felszabadul�st) pheochromocytoma � nem v�laszol� , eg�szs�gesn�l RR cs�kken biztos diagn�zist akkor ad, ha a katekolamingyujt�s is pozitiv

15. Lokaliz�ci�s vizsg�latok UH: j�, mert a pheo rendszerint nagy (3-7 cm) CT: a phaeochromocytoma kerek vagy ov�lis, a m�jhoz hasonl� denzit�s� Gadolinium MRI: a T2 s�lyozott felv�teleken a phaeochromocytoma intenz�v jelad�sa lehet�v� teszi a mell�kvesek�reg eredetu adenom�kt�l val� elk�l�n�t�st (dedem�s, illetve necroticus mell�kvese metastasisok, bev�rz�sek eset�ben is el�fordulhat) 123I- �s 131I-MIBG scintigraphia: - 85-90%-os szenzitivit�s, 95-98%-os specificit�s - k�l�n�sen �rt�kes lehet extraadrenalis phaeochromocytoma, illetve phaeochromocytoma metastasis kimutat�s�ra Izot�ppal jel�lt somatostatin anal�g scintigraphia:Octreoscan,PET: - els�sorban extraadrenalis phaeochromocytoma gyan�j�val, az el�z�ekben eml�tett lokaliz�ci�s vizsg�latok kudarca eset�n Phaeochromocytoma vagy annak gyan�ja eset�n aspiratios biopsia v�gz�se nem javasolt !!!!!

16. Differenci�ldiagn�zis �n. pseudophaeochromocytoma szindr�ma: - epizodikusan jelentkez� hypertoni�s id�szakok, az arc, nyak �s a t�rzs kipirul�s�val, verejt�kez�ssel, palpitatioval, fejtet�i szor�t�ssal, szorong�ssal �s h�nyingerrel j�r� rosszull�tek - phaeochromocytom�t�l val� elk�l�n�t�s a roszszull�t alatt gyujt�tt vizelet katekolamin illetve katekolamin metabolitok meghat�roz�s�n �s a negat�v lokaliz�ci�s vizsg�latokon alapul. Mell�kvesevel� hyperplasia is ut�nozhat pheot - MEN 2A �s 2B szindr�ma r�szjelens�gek�nt, vagy sporadikusan - diagn�zishoz alkalmazhat� m�dszerek azonosak Phaeochromocytom�ra eml�keztet� paroxismalis kr�zis t�neteit v�lthatj�k ki: MAO inhibitorok sympathomimeticus szerek bizonyos k�b�t�szerek:kokain intracranialis elv�ltoz�sok: t�rszuk�t� folyamatok, subarachnoidealis v�rz�s psychi�triai k�rk�pek: p�nikbetegs�g egy�b betegs�gek:epilepsia, hyperthyreosis, angina pectoris, myocardi�lis infarctus

18. KEZEL�SE OPER�CI� !!! (mindenk�ppen!!) gy�gyszeres elok�sz�t�ssel !!! PHENTOLAMIN (Regitin):1 mg iv. v. 20 mg per os v. PHENOXYBENZAMIN: 2x10 mg/nap kezdetben, majd fokozatos d�zisemel�s napi 40 mg-ig ( irreverzibilis alpha blok�d) PRAZOSIN (Minipress):6-10 mg/nap (hat�s r�vid) BETA BLOCKERT m�r csak akkor szabad adni, ha m�r kap a beteg ALPHABLOCKERT !! mut�t k�zben szoros RR kontroll, mert a manipul�l�s sok katekolamint szabad�t fel RR emelked�sdre: Phentolamin (1.5 mg iv) v. nitroprussid Na (2-4 ug/tskg/h) Tachycardi�ra: propranolol (0,5.2 mg iv.) malignusnak igen rossz a progn�zisa !!! 10%-n�l van sz�ks�g reoper�ci�ra INOPERABILISN�L: I131 MIBG kezel�s

19. MEN-ek

20. MEN: multiplex endocrine neoplasia Multiple endocrine adenoma, ill. adenomatosis helyett ez a helyes terminol�gia (1968 �ta) Elso le�r�sa: 1903 Akkor mondhat� ki, ha 2 v. t�bb endokrin szervet �rinto tumor t�rsul egy betegben, ami a MEN szindr�ma �klasszikus� r�sze �s vagy oki �sszef�gg�s van a k�t tumort okot� mut�ci� k�z�tt vagy �r�kletes 2 sporadikus tumor t�rsul�sa nem felt�tlen�l jelent MENt Carney JA (Feb 2005). "Familial multiple endocrine neoplasia: the first 100 years". Am. J. Surg. Pathol. 29 (2): 254�74. PMID 15644784

21. �Klasszikusok�: MEN1 (Wermer-syndr.): T�netek: � hyperparathyreosis (hPTH) � enteropancreaticus tumor:gastrinoma, v. pancreas:insulin, somatostatin,glucagon � agyalapi mirigy tu: PRL, ACTH, hGH MEN2: MEN2A (Sipple syndr.): T�netek: � medull.pajzsmirigyr�k (MTC) (100%) � pheocromocytoma (pheo)(50%) � egy�b endokrin mirigyek megnagyobbod�sa v. hormont�ltermel�se pl. parathyr. neopl.(10-35%) MEN2B: � MTC (100%) � pheo (50%) � ny�lkah�rtya neurinom�k, intestinalis ganglioneurinoma (98%) � marfanoid habitus (95%) � parathyreoidea rendelleness�g hi�nya 

22. MEN

23. K�sobb, a tudom�ny fejlod�s�vel.. 1.MEN1 2.MEN2 3.VHL (vonHippel-Lindau betegs�g) 4.NF1 (neurofibromatosis 1) 5.Carney-complex 6.McCune-Albright syndrome Causes: 1-5: transmitted in germline-autosomal dominant 6:result of very early somatic mutation Manifestations: neuroendrocrine nonendocrine

24. MEN 1:Werner szindr�ma Prevalencia: 1:30000 Ha hyperparathyreosis jelen van, a penetrancia 90% Oka: 11q13 g�n elt�r�se - tumorszupresszor g�n - �lt. monoklon�lis elt�r�s � nagy penetrancia - a g�n a menin feh�rj�t k�dolja (tumorszupesszor feh�rje, genomstabilit�sban van szerepe - elt�r�sei: 50%: del/ins 17% missense 22% nonsense - nincs mut�ci�s hot spot (mut. helyek:2-10 exon) - nincs �sszef�gg�s a feno �s a genot�pus k�zt A legelismertebb te�ria szerint kell egy �n. 1. germline mut�ci�, majd egy m�sodik szomatikus mut�ci� a MEN1 g�n mk. all�lj�nak �muk�d�sk�ptelenn� t�tel�hez, ami k�ros menin-termel�shez vagy annak le�ll�s�hoz vezet �s ez okozza a t�bbsz�r�s tumork�pzod�st Egy mut�ns g�n el�g a tumork�pz�sre val� hajlam �t�r�k�t�s�hez A negativ genetikai teszt nem z�rja ki ( mert sok inaktiv�l� mut�ci� is lehet spont�n, nagy a g�n)

25. MEN 1. t�netei Parathyreoidea: hyperparathyreosis (95%) (%): becs�lt penetrancia Enteropancreaticus tumor: Gastrinoma (40%) Insulinoma (10%) �Nem funkcion�l�: pancreas polypeptid (PP)(20%) �Egy�b�: Glucagonoma (2%),VIPoma (2%),SOMoma (2%) Elob�l karcinoid: Thymus nem funkcion�l� (2%) Bronchi�lis nem funkcion�l� (4%) Gyomor ECL tumor nem funkcion�l� (10%) Hypophysis el�lso lebeny: PRLoma (25%) Egy�b: nem funkcion�l� (10%),GH+PRL,GH (5%), ACTH (2%),TRH (5%) Adrenalis elt�r�sek: Cortex: nem funkcion�l� (30) medulla: pheo (1%) Nonendokrin manifeszt�ci�: Angiofibroma arcon (85%) Collagenoma (70%) Lipoma (30%) Leiomyoma (5%) Meningeoma (5%)

26. MEN1 t�netek �s kezel�s 1. Hyperparathyreosis - az �ssz hPTh 1-3%a - MEN1n�l m�r 8 �ves korra manifeszt - 40 �ves korra m�r 95% hypercalciuri�s Sporadikus hyperPTHhoz k�pesti k�l: -kor�bbi manifeszt�ci� (25-55 �v) -nincs nem k�l�nbs�g (spor.: no:ffi=3:1) - �lt. mindem mpm �rintett - nincs Ca-�rk�keny PTH-szekr�ci�s set point elt�r�s Kezel�s: oper�ci� lehet: 1. 3,5 ki, 50 mg bentmarad 2. 4 ki, � reimpl. karba v. nyakba ill. lefagyasztani a kivettet (postop hypoPTH) intraop. Sikerk�vet�s quickPTH teszttel Indik�lt, ha: - PTH enyh�n emelkedett - Ca 12 mm/l felett van a sz�rumban �s veseko is van Korai kiv�tel j�, mert a magas Ca rontja a gastrinoma t�neteit !!

27. MEN1 t�netek �s kezel�s 2. 2. Enteropancreatikus tumor: - klinikailag manifeszt kb. 60% ( autopszi�n�l 100%) - sokf�le hormont termelhet - maligniz�l�dhat - �lt. multifok�lis Gastrinoma: - MEN1-k 40%-n�l manifeszt - �lt. kicsi, multiplex, multifocalis - 20 % agressz�v, metaszt�zis k�pzo T�netei: Zollinger Ellison sy. Diff. Dg.: hypochlorhydri�s hypergastrinaemia Kezel�s: 1.seb�szi, de a multifokalit�s miatt k�rd�ses a hossz� t�v� effektivit�s 2. Octreotid 3. PPI �s anti HIS

28. MEN1 t�netek �s kezel�s 3. Insulinoma - �lt. 2-3 cm, b�rhol a pancreasban T�netek: spont�n hipoglik�mia Dg: Octreoscan, esetleg CT, MRI Kezel�s:seb�szi ( intraop. UH !) metasztatiz�l�, multiplex tumorn�l: diazoxide Glucagonoma T�netek: hiperglik�mia, anorexia, glossitis,anaemia, hasmen�s, thrombosisok, nekrolitikus migr�l� erit�ma Kezel�s: seb�szi v. octreotide

29. MEN1 t�netek �s kezel�s 4. 3. Egy�b enteropancr., nem funkcion�l� pancreas tumorok, karcinoid -neh�z megtal�lni: CT, MRI, ill. OctreoScan, 5HTP (5-hydroxytriptophan)PET - labordiagnosztika: fontos lehet chromogranin A, CEA, VIP, PP, stb. T�netek: f�gg a termelt hormont�l Kezel�s: seb�szi Octreotid (short acting: 3x100 ug/nap v. long acting:havi 10-30 mg)

30. MEN1 t�netek �s kezel�s 5. 4. Agyalapi mirigy tumorok - MEN1 hordoz�k 1/3�ban jelentkezik Lehet: PRLoma (60%) GH�PRL (15%) nem hormontermelo (25%) ACTH (5%) T�netek: a termelt hormont�l f�gg Kezel�s: PRLoma: dopamin agonist�k (bromocriptin, cabergolin, quinagolid), ha nagy- seb�szi GHoma: seb�szi � octreotide lehet GHRH termel�s is a h�tt�rben !! ACTHoma: seb�szi � octreotide ekt�pi�s ACTH termel�s is lehet a h�tt�rben- lokaliz�l�s !!! ha nem tudjuk: bilateralis adrenalectomia majd k�vet�s !!

31. MEN2: Sipple szindr�ma 1.le�r�s: 1959: John Sipple: Hipert�ni�s beteget konzult�lt, majd hamar meghalt �s a boncol�st elv�gezve tal�lta az al�bbiakat: K�toldali, nagy pheochromocytoma 2 cm-es s�padt ter�let mko. pm. lebenyben (k�sobb igazol�dott, hogy medullaris pm. cc.) Parathyreoidea adenoma (ill. hyperplasia) Ez a klasszikus MEN2A szindr�ma !!

32. MEN2 t�pusok �s t�neteik MEN2A: � hyperparathyreosis � medull. Pm. Cc. � pheochromocytoma MEN2B: �medull. pm. cc. (100%) � pheochromocytoma (50%) � neurinom�k,intestinalis ganglioneurinom�k � marfanoid alkat (95%)

33. MEN2 t�netek �s kezel�s 1. Medullaris pajzsmirigycarcinoma -parafoll. C sejtekbol indul ki - multicentikus -n�ha maligniz�l�dik: 2An�l 3 �ves,2Bben ak�r 1 h�napos korban - ha a tumor nagyobb 1 cm-n�l m�r vannak lok�lis nycs. �tt�tek (80%) Tumormarkerei: calcitonin, ChromograninA, CEA, CGRP, SOM, stb. Kezel�s: total thyreoidectomia - majd k�vet�s 6 havonta calcitoninnal, - ha emelkedik a calcitonin, ism�telt op. - ha 2 �ven bel�l op. Ut�n megdupl�z�dik a calcitonin, agresszivit�sra utal

34. MEN2 t�netek �s kezel�s 2. 2. Pheochromocytoma - enterochromaffin sz�vet hyperplasia - 1. v.2 oldali is lehet (50-50%) - ritka a malignus - �lt. intraadrenalis T�netek: hipertenzi�, palpit�ci�,fejf�j�s, aritmia Dg: Labor: vizelet katekolamin (kis tumorn�l a VMA nem el�g szenzitiv) Lokaliz�ci�: CT, MRI, I131MIBG Kezel�s: alpha- ill. beta blokker seb�szi ( elok�sz�t�s �s szoros monitoz�s !!!) � unilateralis pheo: - norm�lis ellenoldalit megtartani, mert a hypadrenia vesz�lyesebb lehet -cortex-sp�rol� technika: de lehet belole recidiva (20%) � bilateralis pheo (kb. 50%): - bilateralis cortex-megtart� laparoscopos technika

35. MEN2 t�netek �s kezel�s 3. 3. Hyperparathyreosis - �lt. hyperplasia v. multiplex adenoma T�netek: hypercalcaemia, hypercalciuria, veseko, osteitis fibrosa cystica Lokaliz�ci�: CT, MRI, sestaMIBI (mpm.scinti) Kezel�s: seb�szi (ld. MEN1)

36. MEN2 genetika 1. 1985: RET protoonkog�nt Takayashi felfedezi (rearranged during transfection) -10. chromosoma - 21 exon, 60 kb DNA - tirozinkin�z receptort k�dol 1990: RET-PTC onkog�n felfedez�se papillaris pm. cc.-ben (a receptor megjelenik a sejtfelsz�nen, de nem expressz�lja megfeleloen a g�nt) 1993: igazolj�k a RET mut�ci�j�t FMTC (familiaris medullaris pm. Cc.) �s MEN2Aban K�sobb MEN2B-ben is RET pontmut�ci�t igazoltak Sporadikus MTC (medull. pm. cc.) 25%�ban is tal�ltak RET szomatikus pontmut�ci�t

37. MEN2 genetika 2. Geno-fenot�pus �sszef�gg�s szoros RET mut�ci� predikt�v �rt�ke: MEN2B: � 883, 918, 922-es codon-mut�ci�: 6 h�napos korban total thyreoidectomia javasolt � 61,618,620, 634-s codon mut�ci�: el�g 5 �ves korban a thyreoidect. � 609,768,791,804,891 codon mut�ci�: csak figyelni, nem kell azonnali op.

38. M�g egy kis endokrin genetika:�r�kletes endokrin tumorokban azonos�that� mut�ci�k

39. A �nem klasszikusok�:Neuroektodermalis szindr�m�k Neurofibromatosis 1. oka:17q11.2 (NF1 tu.suppr. g�n mut.) Von Hippel Lindau betegs�g: t�net: retina ganglioma, cereberralis haemangioblastoma, neurofibromatosis, bilat pheochromocytoma, pancreas cysta, vesetumor oka:3p25-26 (VHL tu.suppr. g�n mut.) VHL1: haemangioblastoma+ vesecc nincs pheo VHL2: van pheo is 2A: vesecc. kock�zat nagy 2B: vesecc. kock�zat kicsi

40. A �nem klasszikusok� folyt. Carney complex (1985) - autoszom�lis domin�ns - MENnel �tfed�sben lehetnek a t�netei Oka: PRKAR1-a genmut�ci� 17q24 (tu. supressor g�n) T�netek:� myxomak: bor, sz�v � hyperpigmentatio � endokrin zavar (�lt. Cushing) McCune-Albright syndrome (1937) Oka: GNAS1 (Guanine Nucleotide binding protein, Alpha Stimulating activity polypeptide 1)mozaik mut�ci� T�netek: � autonom endokrin hyperfunkci� (pl.pubertas praecox) � fibrosus dysplasia (10 �ves kor elott m�r polyostotikus, foleg koponya,cs�po) � caf�-au-lait foltok

41. Carcinoid:a betegs�g le�r�sa Olyan ritk�n jelentkezo daganatf�les�g, mely leggyakrabban t�pcsatorn�ban keletkezik, vazoakt�v (�rt�g�t�) medi�torokat termel (pl. serotonin)- �s a k�vetkezo t�netegy�ttest hozhatja l�tre: rohamokban fell�po borp�r, ism�tlodo vizes hasmen�s, asthm�s k�h�g�s,stb.

42. T�rt�net Carcinoid kifejez�s: Karzinoide=carcinoma-like Siegfried Oberndorfer 1907: �to distinguish carcinoids as less rapidly growing and well-differentiated epithelial tumors of the small intestine from the more aggressively growing adenocarcinoma of the gut.... (Strictly speaking�. the term 'carcinoid' is reserved for endocrine tumors of the gastrointestinal tract� and not for those of the pancreas)�....

43. Carcinoid Neuroectodermalis eredetunek gondolt�k: APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) koncepci� K�sobb kider�lt hogy mesodermalis �s ectodermalis eredetu sejtekbol is kiindulhat Eleinte benignusnak gondolt�k, 1. mal. esetet 1949ben k�z�lt�k

44. Carcinoid etiol�gia Molekul�ris mech. m�g r�szben ismeretlen T�bbs�g sporadikus, de lehet MEN1 v. NF1. r�szjelens�ge is Ha MEN 1. r�sze, akkor szinte csak elob�l carcinoid (thymus:ffi, bronchus:no) NF1ben a tipikus a duodenum carcinoid A k�z�pb�lcarcinoidok egy r�sz�n�l a 18.kromosz�m�n tal�ltak elt�r�st

45.  nem mindig okoz klinikai t�neteket: ha a m�j a carcinoid �ltal termelt mediatorokat el k�pes bontani, vagy a produktumok nem jutnak be a sziszt�m�s kering�sbe, akkor nem alakul ki jellegzetes t�netegy�ttes Ha t�neteket okoz, az a termelt hormonok hat�sa ( pl. serotonin, SP, stb)- carcinoid szindr�ma

46. Ha m�gis vannak t�netek: Carcinoid szindr�ma Szinon�m�k: Thorson-Bioerck szindr�ma Argentaffinoma szindr�ma Cassidy-Scholte szindr�ma Flush szindr�ma

47. Carcinoid elofordul�sa, lefoly�sa Gyakoris�g: Feismert carcinoid tumor: 2/100.000 lakos Carcinoid szindr�ma: 0,5/100.000 lakos (autopszi�s anyagban appendix carcinoid gyakoribb,igy 8,7/100.000) leggyakrabban 50-70 �vesekn�l fordul elo, de a sz�lso �vek: 10-93 (�tlag:55�v) 50 alattiak k�zt gyakrabban nok �rintettek Kor�bban appendix carcinoid volt a gyakoribb, most tal�n a t�dobol kiindul� v�lt gyakoribb� Lefoly�sa: v�ltoz� Eleinte benignusnak gondolt�k, 1. mal. esetet 1949ben k�z�lt�k A daganat nem agressz�v, de gyakran ad �tt�tet k�l�nb�zo szervekbe. A hal�loz�s sz�v, vagy m�j el�gtelens�g miatt k�vetkezhet be Kezel�se: seb�szeti mut�t

48. Carcinoid tumor helye B�rhol a GI traktusban enterokormaffin sejtjekbol �s a t�doben ECL (enterochromaffin like) sejtjekbol Leggyakoribb hely: appendix ileum rectum Kiv�telesek az endokrin term�szet�k miatt A GI traktus endokrin tumorainak 75%a

49. Carcinoid tumorok gyakoris�gi megoszl�sa appendix: 35% ileum: 28% rectum: 13% bronchusok: 13% Kevesebb, mint 1%-ban fordul elo: pancreas, epeh�lyag, m�j, g�ge, here, ov�rium. Ezeknek nagy a metastasis hajlamuk �s mesenteri�lis nyirokcsom�kon, m�jon �t adnak �tt�teket. (A m�j egy ideig lebontja a tumor produktumokat, de az �tt�teket nem tudja blokkolni) �tt�t l�trej�het: t�doben, borben, csontban, vagy m�s szervekben.

50. Carcinoid t�netek okoz�i F�gg a termelt hormont�l (leggyakrabban serotonin) Sz�mos hormon termelodhet, ez�rt neh�z diff. diagn�zis (pl. ACTH, GH, stb.) Ha a m�j a carcinoid �ltal termelt mediatorokat el k�pes bontani, vagy a produktumok nem jutnak be a sziszt�m�s kering�sbe, akkor nem alakul ki jellegzetes t�netegy�ttes Carcinoid szindr�ma teh�t akkor l�p fel, ha a carcinoid tumor �s metastasisa �ltal termelt medi�torok megker�lik a m�jat �s egyenesen az �ltal�nos kering�sbe juttatj�k a term�keiket A bronchuscarcinoid hamarabb okoz t�neteket, mert onnan a kering�sbe direktben ker�l a hormon �s nem inaktiv�l�dik elosz�r a m�jban

51. �okoz�k� hat�smechanizmusa: Serotonin a kallikreint aktiv�lja, ami a kininog�nbol Lys-bradikinint csin�l, ami bradikininn� konvert�l�dik �s ez az egyik legaktivabb vazoaktiv anyag, mely a flusht �s a hasmen�st okozhatja Ser 5-HT2B receptort aktiv�lja: lehet, hogy ez �ll a cardiopulmonalis t�netek h�tter�ben: endocardium fibrosis- tricusp. insuff., bronchoconstrikci�

52. Panaszok, t�netek Borp�r rohamokban ( flush): a felso testf�len arcon eg�sz testen Apr� s�t�tv�r�s foltok, hajsz�l�rt�gulatok a fedetlen bor�n Borp�r a nyak bor�n k�toldalt,�arc, karok, a mellkas bor�nek felso r�sz�n Rohamszeru neh�zl�gz�s Heves sz�vdobog�s �rz�se Hasi panaszok: Epigastrialis f�jdalom Hasi f�jdalom (g�rcs�kkel v. n�lk�l) Gyakori, h�g sz�klet Rohamokban jelentkezo hasmen�s Vizes hasmen�s Jobb borda�v alatti f�jdalom

53. Carcinoid tumorok hagyom�nyos oszt�lyoz�sa

54. Diagn�zis Klinikailag gyan�s esetben: Labor: chromogranin A 24 �r�s gyujt�tt vizeletbol 5 HIA m�r�s (carcinoid sy-ban �lt nagyon magas: >25 mg of 5-HIAA) Lokaliz�ci�: CT, MRI, UH, endoscop, endosono: CT (kontraszt): >3 cm,95 % (1 cm alattit nem!) OctreoScan (indium 111-octreotid): nagyon eros receptorexpresszi� (pl.somatostatin rec:SSTR), nat�v somatostatin t1/2 : 3 min, emiatt somatosttain anal�got haszn�lnak: pl. octreotid PET: Gallium-68 receptor PET-CT szenzitivebb, mint az Octreoscan ill. kvantitat�v eredm�nyt ad (standardized uptake value (SUV)) Fluorodeoxyglucose (FDG)-PET: nem j�! �j PET tracer: pl. C-5-hydroxy-L-tryptophan: magasabb szenzitivit�s, mint OctreoScan �s Ga- PET Laparoscopia, laparotomia

55. Kezel�s Szekvenci�lis multimod�lis kezel�s kell, mert hossz� t�von maligniz�l�d�s v�rhat� (60%n�l m�r dg-kor manifeszt) Carcinoid szindr�ma t�neti kezel�se: Octreotide (somatostatin anal�g) SER-t neutraliz�lja �s cs�kkenti 5HIAt Methysergide maleate: antiserotonin hat�s nem haszn�lhat� retroperit.fibrosisban Cyproheptadine (antihistamine) Effekt�v kezel�s: seb�szi elt�vol�t�s: ez az egyetlen kurativ megold�s sokszor metasztatiz�lt tu m�r dg-kor (60%) - inop. kemoter�pia: 5-FU �s doxorubicin) �Strong uptake of somatostatin analogs is a negative indication for chemo�

56. Egy�b kezel�si lehetos�gek Radiofrequency ablation (RFA): a needle is inserted into the center of the lesion and is vibrated at high frequency to generate heat; the tumor cells are killed by cooking Cryoablation: an endothermic substance is injected into the tumors to kill by freezing less successful for GEP-NETs than RFA Interferon: (�berg): egyed�l vagy octreotiddal egy�tt N�h�nyan csak t�neti hat�s�t felt�telezik Nem szekret�l� tumorokn�l is effektiv lehet az octreotid m�g izot�p n�lk�l is Therapies based on growth factor inhibitors: are in experimental stage F.e. inhibitors of EGFRs, of VEGFRs, and of AGF include imatinib, sunitinib , thalidomide, sorafenib, and panitumumab

57. Hepatic artery-delivered therapies M�jmetaszt�zis eset�n: A.hepatica emboliz�ci� (HAE) embospheres (tiny spheres of glass or resin, also called microspheres) into the artery and it occludes the blood flow to the tumors, and in more than 80% of patients the tumors will show significant tumor shrinkage" (Kvols 2002) HAE is based on the observation that tumor cells get nearly all their nutrients from the hepatic artery, while the normal cells of the liver get about 75 percent of their nutrients (and about half of their oxygen) from the portal vein, and thus can survive with the hepatic artery effectively blocked A. hepatica kemoemboliz�ci� (HACE) HEA+HACE: embospheres bound with chemotherapy agents, injected into the hepatic artery, lodge in downstream capillaries. The spheres not only block blood flow to the lesions, but by halting the chemotherapy agents in the neighborhood of the lesions, they provide a much better targeting leverage than chemoinfusion provides Radioactive microsphere therapy (RMT) or arteryselective internal radiation therapy (SIRT) HAE+radiotherapy: microspheres bound with radionuclides, injected into the hepatic artery In contrast with PRRT, the lesions need not overexpress peptide receptors yttrium-labeled microspheres "are selectively taken up by the tumors, preserving normal liver" (Salem et al. 2002)

58. Progn�zis Nagy individul�lis variabilit�s 5 �ves t�l�l�s: Lok�lis elv�ltoz�sn�l 95% M�jmetszt�zisokkal: 20% Octreoitid kezel�s bevezet�se �ta az �tlagos t�l�l�s 12