1 / 41

Faktor genetik sebagai Faktor Penyebab Munculnya Penyakit Tropis

Faktor genetik sebagai Faktor Penyebab Munculnya Penyakit Tropis. Oleh: Harianto Notopuro Bagian I Biokimia F.K.UNAIR. Congenital & Acquired Immunodeficiencies  Infeksi Penyakit Tropis.

joylyn
Download Presentation

Faktor genetik sebagai Faktor Penyebab Munculnya Penyakit Tropis

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Faktor genetik sebagai Faktor Penyebab Munculnya Penyakit Tropis Oleh: Harianto Notopuro Bagian I Biokimia F.K.UNAIR.

  2. Congenital & Acquired Immunodeficiencies  Infeksi Penyakit Tropis • Kesempurnaan sistim immun diperlukan untuk pertahanan terhadap infeksi mikro-organisme dan toksin2 yg dihasilkan. • Gangguan pada satu atau lebih komponen sistim immun  penyakit serius sampai dgn kematian  Penyakit Immunedeficiency. • Dapat dibagi atas 2, yaitu: 1. Congenital/ Inherrited/Primary Immunedeficiency. 2. Acquired/Secondary Immunedeficiency.

  3. 1. Congenital/Inherrited/Primary Immunodeficiency • Merupakan cacat genetik  meningkatkan kepekaan terhadap infeksi, seringkali bermanifestasi sejak masa anak-anak, kadang2 pada masa usia yg lebih lanjut. Faktor genetik Host  Congenital/Inherrited Immuno deficiency  kecendrungan infeksi penyakit Tropis • Di USA diperkirakan 1 dari 500 kelahiran disertai dgn kelainan sistim immun, tetapi hanya sebagian kecil dari mereka yg memerlu-kan pengobatan yg intensif.

  4. 2.Acquired/Secondary Immunodeficiency • Immunodefisiensi yg terjadi bukan o.k faktor genetik host. • Terjadi sebagai akibat gangguan nutrisi (malnutrisi), penyebaran kanker, pengobatan dgn immunosupresan, khemoterapi/radiasi, infeksi pada sistim immune misalnya o.k HIV-AIDS.

  5. Gambaran umum Penyakit Immunodefisiensi 1. Akibat utama immunodefisiensi meningkatnya kepekaan terhadap infeksi. • Jenis infeksi yg terjadi tergantung pada beratnya/macam gangguan sistim immun. • Defisiensi immunitas humoral  kemudahan infeksi o.k bakteri pyogenik. • Defisiensi immunitas celular  kemudahan infeksi o.k virus, mikroba intraselular. • Kombinasi defisiensi immunitas humoral dan celular  kemudahan infeksi semua mikro-organisme.

  6. 2. Kemudahan terhadap beberapa jenis Kanker. • Beberapa jenis Kanker disebabkan o.k onkogenik virus, a.l Epstein Barr virus (EBV) Nasopharynx Ca,Lymfoma. Hepatitis B virus (HBV) Hepatocelular Ca, Human Papilloma virus(HPV) Cervix Ca. • Terutama o.k gangguan sel T  fungsi surveilance terhadap virus onkogenik. • Dapat juga menimbulkan autoimmunity, o.k gangguan sel T  menggangu pengendalian self-tolerance.

  7. 3. Immunodefisiensi dapat merupakan akibat gangguan pada pematangan/aktivasi limfosit, gangguan pada mekanisme immunitas innate dan adaptive. • Immunitas Innate: pertahanan tubuh lini pertama terhadap infeksi mikro-organisme, kurang spesifik, dimulai pada awal kehidupan, misalnya fagositosis dan reaksi komplemen. • Immunitas adaptive: pertahanan tubuh lini kedua, spesifik, memerlukan pematangan, misalnya oleh sel B (immunitas humoral) dan sel T (immunitas selular).

  8. Tabel 1: Gambaran immunodefisiensi pada sel B dan sel T Klinis Defisiensi Sel B Defisiensi Sel T 1.Diagnosis Kadar serum Ig Menurun Normal/menurun Reaksi DTH thd Normal Menurun Ag umum. 2.Morfologi jar Berkurang/tidak ada Normal/berkurang Limfoid folikel/germinal (sel B) parafolikel kortikal (sel T) 3.Kepekaan thd Bakteri pyogenik (otitis, Pneumocystis carinii, Pneumonia,osteomyelitis virus,mycobacteria, enteric bact, parasit,virus fungi. DTH = Delayed Type Hypersensitivity.

  9. 1. Congenital/Inherrited Immunodefisiensi • Kelainan immunodefisiensi inherrited yg pertama diketemukan th 1952, disebut X-link agammaglobulinemia, terutama mengenai anak laki-laki, disebabkan gangguan pematangan sel B. • Gangguan permatangan dan fungsi limfosit B mengakibatkan kurangnya produksi Ab dan meningkatnya kerentanan terhadap infeksi mikroba ekstraselular. • Dx immunodefisiensi sel B: berkurangnya kadar serum immunoglobulin (Ig), gangguan reaksi Ab terhadap rangsangan vaksinasi, berkurangnya jumlah sel B dalam sirkulasi dan jaringan limfoid, tidak adanya sel plasma pada jaringan. • Gangguan pematangan dan fungsi sel T mengakibatkan berkurang nya immunitas selular dan meningkatnya infeksi mikroba intraselular

  10. Defisiensi sel T helper juga menyebabkan berkurangnya produksi Ab • Dx Immunodefisiensi sel T : berkurangnya jumlah sel T pada sirkulasi darah, rendahnya reaksi proliferasi sel T darah tepi dgn rangsangan aktivator poliklonal sel T (mis: phytohemagglutinin) dan berkurangnya reaksi kulit delayed type hypersensitivity (DTH) terhadap antigen mikroba (mis Ag Candida).

  11. Tabel 2: Inherrited Immunodefisiensi Penyakit Cara pewarisan *Severe Combined Immunodefisiensi AR,XR. (SCID) *Agammaglobulinemia XR. *Wiskott Aldrich Sindrom XR. *Chronic Granulomatous Disease XR. *Chediak Higashi sindrom AR. *Ataxia telangiectasia AR. *DiGeorge sindrom mikrodelesi kromosom. *Properdine defisiensi XR. *Cacat Opsonik AD.

  12. Cacat immunitas humoral merupakan kelainan yg lebih sering dijumpai (50%), kemudian cacat immunitas selular (40%), cacat sistim fagositosis (6%), dan sistim komplemen (4%)

  13. Kriteria untuk pewarisan Autosomal dominan (AD) • Penampilan fenotip klinis pada setiap generasi, setiap penderita mempunyai 1 penderita orang tua(parent). • Setiap anak dari 1 penderita orang tua mempunyai resiko 50% pewarisan kelainan genetik. • Orang tua laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama mewariskan fenotip kepada anak-anaknya (laki-laki atau perempuan).

  14. 1.1.Gangguan pematangan limfosit. • Proses pematangan limfosit dari sel induk (stem cells) untuk menjadi limfosit yg fungsional dan matang melibatkan proses proliferasi sel, ekspresi reseptor Ag, seleksi sel dgn berbagai spesi- fisitas dan perubahan ekspresi beberapa gen. • Kelainan yg mengenai pada limfosit B dan T mengakibatkan cacat pada immunitas humoral dan selular  SCID (Severe Combined Immunodeficiency). • Anak-anak dgn SCID biasanya sering mengalami infeksi sehingga sering memerlukan Tx.

  15. Kriteria untuk pewarisan Autosomal resesif • Resiko pewarisan untuk setiap penderita anak = ¼. • Orang tua dari penderita, pada beberapa kasus mempunyai hubungan keluarga. Terutama bila gen yg terlibat jarang diketemukan di populasi. • Laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama menjadi penderita.

  16. Kriteria pewarisan X-link resesif • Insidens trait (penderita) jauh lebih banyak pada laki-laki d.p perempuan. • Cacat gen diwariskan dari penderita laki-laki, kepada semua anak perempuannya. Anak perempuan ini mempunyai kemungkinan mewariskan kepada anak laki-lakinya 50%. • Cacat gen tidak pernah diwariskan dari ayah ke anak laki-lakinya, tetapi akan diturunkan kepada semua anak perempuannya. • Perempuan dgn heterozigot biasanya klinis normal, tetapi pada beberapa kasus ekspresi klinisnya dapat bervariasi.

  17. Kriteria untuk pewarisan X-link dominan (XD) • Penderita laki-laki dengan istri normal, semua anak laki-lakinya normal, tetapi semua anak perempuannya penderita. • Baik laki-laki dan perempuan carrier mempunyai resiko mewariskan fenotip = 50%. Sama seperti pedigree autosomal dominan. • Untuk kelainan fenotip yg jarang, penderita perempuan 2 x lebih sering d.p penderita laki. Tetapi ekspresi fenotip pend perempuan klinis lebih lebih ringan.

  18. 1.1.a.X-link Severe Combined Immunodeficiency karena mutasi pada reseptor common g chain. • Sekitar 50% kasus SCID merupakan X-link, resesif, karena mutasi pada gen penyandi reseptor common g chain untuk interleukin IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, dan IL-15. • Terjadi gangguan pematangan sel T dan sel NK(natural killer) pengurangan jumlah sel T dan sel NK yg matang. • Sedangkan jumlah sel B normal/meningkat, tetapi dapat terjadi gangguan produksi Ab o.k kurangnya sel T helper.

  19. 1.1.b.SCID karena defisiensi ADA(adenosin deaminase) • Sekitar 50% penderita SCID didapat dgn AR dan separoh dari mereka karena defisiensi adenosin deaminase (ADA). ADA berfungsi pada jalur penyelamatan pemecahan purin, mengkatalisa deaminasi adenoasin dan 2’deoksiadenosin, sehingga terjadi penumpukkan S adenosilhomocystein dan dATP yg toksik pada sel limfosit. • Terjadi pengurangan jumlah sel B dan sel T. • Yang lain o.k defisiensi purin nukleosida phosphorilase (PNP) pada proses katabolisme purin. Terjadi penumpukan metabolit yg toksik terhadap sel T. • Terjadi o.k mutasi pada enzim rekombinase (RAG=rekombinase gen).

  20. 1.2.Gangguan pada pematangan sel B ( X-link Agammaglobulinemia) • Disebut juga Bruton Agammaglobulinemia, ditandai dgn rendah/tidak adanya gamma globulin. • Disebabkan o.k mutasi pada gen penyandi tyrosin kinase sel B, yg terlibat pada proses pematangan sel pre-B • Didapatkan rendah/tidak ada gamma globulin serum (Ig), berkurang/tidak ada sel B pada darah tepi dan jaringan limfoid, tidak ada sel plasma dijaringan. • Pematangan, jumlah dan fungsi sel T biasanya normal • Tx: pooled gamma globulin p.e (minggu/bulan),mengandung Ab terhadap mikroba patogen umum (pasif immunitas).

  21. 1.3.Gangguan pada pematangan sel T(DiGeorge sindrom) • Terjadi o.k mikrodelesi pada kromosom 22q 11.2  hipoplasia/agenesis thymus dan gld Parathyroid  mengganggu pematangan sel T, metabolisme Ca, tetany. • Didapatkan berkurangnya/tidak ada sel T pada darah tepi, tidak adanya reaksi terhadap aktivator sel T. Kadar Ab normal tetapi dapat berkurang pada kasus yg berat. • Kerentanan terhadap infeksi mycobacteria, virus dan fungi. • Tx: tidak memerlukan terapi khusus karena fungsi sel T akan membaik dgn bertambahnya umur, karena meningkatnya fungsi jaringan extra thymus untuk membantu pematangan sel T. • Pada kasus yg berat dapat dikoreksi dgn transplantasi jaringan fetal thymic atau transplantasi bone marrow yg cocok (HLA identik).

  22. 1.4.Gangguan pada aktivitas dan fungsi limfosit.1.4.a.Selective immunoglobulin Isotype deficiency • Yang paling sering ialah defisiensi selektif Ig A, insidens 1/700 ras kulit putih. (AD/AR). • Rendahnya IgA serum < 50 ug/mL (N=2-4 mg/ml), normal/meningkat kadar IgG dan IgM. • Krena terjadi gangguan diferensiasi sel B  sel plasma yg mensekresi IgA • Selective IgG subclass deficiency: IgG serum total = normal, tetapi kadar 1 atau lebih subclas berkurang. Misalnya defisiensi IgG3 pada orang dewasa dan IgG2 dan IgA pada anak-anak.

  23. 1.4.b. X-link Hyper-IgM sindrom • Cacat pada sel T helper yg nantinya berikatan dgn CD40, yg akan mengaktivasi sel B dan makrofage. • Hypogamma globulinemia (IgG) dan hypo IgA dan sebagai kompensasi terjadi peningkatan IgM. • Cacat pada immunitas selular, sehingga pend rentan terhadap infeksi mikroba intraselular, Pneumocystis carinii

  24. 1.5. Cacat pada aktivasi dan fungsi sel T • Disebabkan o.k mutasi pada gen CD3 atau ZAP-70(Zeta associated protein of 70 kD). • Abnormal ratio CD4 dan CD8. 1.5.a.X-link penyakit lymphoproliferative. *Mutasi pada gen penyandi SLAM (signaling lymphocyte activation molecule). Molekul ini untuk mengaktivasi sel B dan sel T. *Rentan dan tidak mampu mengatasi infeksi Epstein Barr virus (EBV)  Lymfoma sel B *hypogammaglobulinemia.

  25. 1.6.Cacat ekspresi MHC class II (Bare lymphocyte sindrom) • Defisiensi Major histocompatibility complex class II, rendahnya ekspresi /tidak terekspresi HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR pada limfosit B, makrofage, sel dendrit. • O.k mutasi pada gen penyandi faktor transkripsi MHC class II, AR. • Defisiensi reaksi DTH (delayed type hypersensitivity), reaksi Ab terhadap rangsangan protein Ag. • Dimulai pada tahun pertama kehidupan, sering fatal, kecuali bila di Tx dgn transplantasi sumsum tulang.

  26. 1.7. Cacat ekspresi MHC class I • O.k mutasi pada gen TAP (transporter associated with antigen processing) yg memompa peptida ke endoplasmik retikulum untuk kebutuhan sintesis MHC class I. • Berkurangnya ekspresi MHC class I, jumlah sel T-CD8, kerentanan terhadap infeksi bakteri.

  27. 1.8. Immunodefisiensi yg berhubungan dgn penyakit keturunan yg lain. 1.8.1. Wiskott Aldrich sindrom *Mutasi pada gen Grb-2 yg mengendalikan ekspresi actin cytoskeleton limfosit, makrofage, trombosit, neutrofil  mengganggu lalulintas lekosit ke tempat inflamasi, XR. *Klinis: eczema, trombocytopenia, kerentanan terhadap infeksi bakteri, rendahnya kadar Ab. 1.8.2. Ataxia Telangiectasia *Mutasi gen penyandi phosphatidylinositol-3 kinase pada kromosom 11, berperan pada aktivasi sel T. *Klinis: Ataxia (abnormal gait), malformasi vaskular (telangiectasia), gangguan neurologis, immunodefisiensi, kerentanan thd infeksi bakteri saluran pernafasan, kecendrungan timbul keganasan.

  28. 1.9. Cacat pada immunitas innate 1.9.1. Cacat aktivitas fagositosis untuk mikrobisidal (penyakit Chronic granulomatous * Penyakit yg jarang 1: 1 juta di USA. 2/3 kasus menujukkan XR, sisanya AR. *O.k mutasi pada enzim fagositik oksidaseproduksi superokside anion menurun  kemampuan membunuh mikroba yg di fagosit menurun. *Terapi dgn interferon gamma  meningkatkan transkripsi/translasi fagositik oksidase.

  29. 1.9.2. Cacat adhesi lekosit. *AR *o.k mutasi pada genCD18 ekspresi b2 integrin berkurang/ tidak ada  gangguan adhesi lekosit pada endothel, aggregasi & kemotaksis netrofil, fagositik, kemotoksitas oleh sel NK dan sel T. *kerentanan terhadap infeksi berulang bakteri, jamur dan gangguan pada penyembuhan luka. 1.9.3. Cacat pada sel NK dan lekosit (Chediak-Higashi sindrom). *AR *Mutasi gen pada kromosom 1  gangguan fungsi lisosom gangguan fagositik. *Gangguan lisosom netrofil, makrofage kerentanan thd infeksi, melanosit albinism, gangguan pada sel syaraf.

  30. Terapi • Mengurangi resiko infeksi • Memperbaiki cacat immunitas dgn: * Immunisasi pasif: diberikan infus pooled gamma globulin, sangat bermanfaat pada anak dgn agamma globulinemia. *Transplantasi sumsum tulang, dapat dilakukan pada hampir semua penyakit immuno defisisensi. *Pemberian p.e enzim yg kurang mis: ADA, PNP. *Terapi gena : menyisipkan multi kopi gen yg normal untuk menggantikan fungsi gen yg cacat.

  31. Infeksi Peny Tropis  Host  Evolusimutasi genetik host yg preventif. • Infeksi Malaria (plasmodium)  Sickle cell Anemia (HbS) daerah endemis Ovalositosis(SAO=Southeast Asia Ovalositosis) Talasemia a & b Def G6-PD ! ! Proteksi terhdp infeksi Plasmodium (tidak lengkap)

  32. Sickle cell anemia (HbS) • Mutasi pada gen globin b-kodon ke 6, pada kromosom 11. • Diwariskan secara AR. • Klinis: anemia hemolitik, terbentuk sickling pada keadaan de-oksigenasi dan menyebabkan vasooklusi  nyeri sampai infarct organ yg dirawat. • Dx: elektroforesis Hb  Hb S dan analisis DNA untuk Dx genotip mutasinya (Dx-prenatal/preimplantasi) • Heterozigot trait lebih resistant terhadap infeksi Plasmodium o.k -Kekakuan & distorsi membran eri  mempersukar invasi parasit M.

  33. SAO=Southeast Asia Ovalositosis • Mutasi pada kromosom 1, gen penyandi protein 4.1 & 3. • Diwariskan AR. • Terjadi bentuk eri oval, mikrositer  ovalositosis  hemolisis dini. • Klinis: anemia hemolitik ringan  sedang, icterus ringan, splenomegali. • Dx: Hapusan darah  ovalositosis, analisis DNA  genotipe. • Heterozigot/homozigot  lebih resistant thd infeksi Plasmodium o.k -Kekakuan & distorsi membran eri  mempersukar invasi parasit M

  34. Talasemia alfa • Mutasi pada gen globin a, pd kromosom 16. • Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 4-6%). • Jenis mutasi terutama makro-delesi gen globin a. -Terjadi delesi 1 gen a  -a/ aa Talasemia a2. -Terjadi delesi 2 gen a  - -/aa  Talasemia a1. -Terjadi delesi 3 gen a  - -/ - a  Penyakit Hb H. -Terjadi delesi 4 gen a  - -/ - -  Hydrops fotalis-Hb Barts. • Klinis: hemolitik anemia ringan berat, hepatosplenomegali. • Dx: hipokrom-mikrositer (MCH< 27 ug, MCV<80 fl), elektroforesis Hb: Hb F & Hb A2 N/ kurang, Hb H, Hb Barts, analisis DNA. • Heterozigot trait lebih resistant thdp infeksi Plasmodium o.k: -Kekakuan & distorsi membran eri  mempersukar invasi parasit.

  35. Talasemia beta • Mutasi pada gen globin b, pd kromosom 11. • Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 8-10%) • Jenis mutasi terutama mutasi titik, delesi/insersi beberapa nt. • Di Asia Tenggara sering bersama-sama dgn Hb E (heterozigot ganda). • Klinis: anemia hemolitik ringan berat. • Dx: elektroforesis Hb : Hb F & Hb A2 meningkat, analisis DNA untuk genotipe ( DX prenatal/preimplantasi). • Heterozigot trait lebih resistant terhdp infeksi Plasmodium o.k: -Kekakuan & distorsi membran eri  mempersukar invasi parasit. • Tx: transfusi PRC (packed red cell) berkala. Transplantasi sumsum tulang. Terapi gena.

  36. Defisiensi Glukosa 6 Fosfat dehidrogenase (G6-PD). • Mutasi pada gen G6-PD, pada kromosom X. • Diwariskan XR. (insidens di Indonesia sekitar 8-10%). • Klinis: anemia hemolitik ringan, dapat terjadi krisis hemolitik bila dipicu dgn bahan2 oksidan. • Dx: Mengukur kadar enz G6-PD, analisis DNA untuk genotipe. • Hemizigot,heterozigot,homozigot lebih resistant thdp infeksi Plasmodium o.k: -Enz G6-PD penting dalam HMP shunt  oksidatif stress pada metabolisme parasit M. • Tx: Tidak ada yg spsifik, hanya perlu perhatian pada tx Malaria o.k obat2 anti Malaria a.l Primaquin,chloroquin, quinine, antipiretik: aspirin, parasetamol, pyramidon  memicu hemolisis eri.

  37. Mutan Cyp 450 – asetil transferase • Sitokrom P-450 didapatkan terutama pada membran endoplasmik retikulum mikrosomal hati, sebagian yg lain pd klj adrenal (penting utk metab steroid). • Diwariskan AR. • Obat isoniazide untuk Tx Tbc akan mengalami katabolisme didalam tubuh dgn asetilasi oleh Cyp450 dgn dikatalisis enz asetil transferase di hati. • Mutant asetilator lambat  bersihan isoniazide darah lambat  cendrung intoksikasi. • Mutant asetilator cepat  bersihan isoniazide darah cepat  perlu dosis tx yg lebih tinggi untuk efek terapi yg optimal.

  38. Lain-lain: • Infeksi Mycbact Leprae  tipe Lepromatous sering pada ras Oriental sedangkan pada Kaukasia, Negro lebih sering tipe Tuberculoid. • Reaksi vaksinasi Hepatitis B lebih kurang pada homozigot HLA-B8, DR3. • HLA klas I : A, B, C . HLA klas II : DR, DQ, DP.

  39. Kepustakaan: • Abbas AK, Lichtman AH, 2000: Textbook Cellular and Molecular immunology, 453-463. • Connor JM, Ferguson SMA, 1994: Textbook Essential Medical Genetics,142-145,165-167. • Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, 1996: Textbook The Metabolic and Molecular bases of inherited disease, Vol I: 3367-3453. • Thompson MW, McInnes RR, Willard HF, 1991: Textbook Genetics in Medicine, 66-81.

  40. Pertanyaan • Faktor genetik yg mana yg menyebabkan seseorang lebih mudah terinfeksi penyakit Tropis. Mengapa ? • Apa yg dimaksudkan dgn immunitas innate dan immunitas adaptive. • Cacat genetik immunitas yg mana yang paling sering dijumpai?. Jelaskan penyebab, cara pewarisan, fenotipe klinis dan terapinya. • Apa ciri pewarisan AR, bagaimana pedigree-nya?. • Bagaimana Tx kelainan immunodefisiensi srcara umum ?. • Mengapa Talasemia diketemukan mula2 pada daerah endemis Malaria?. Ada berapa macam Talasemia, bagaimana cara membedakannya?. • Sickle cell anemia, apa kelainan genotipenya?. Bagaimana fenotipe klinisnya dikaitkan dgn infeksi Plasmodium?.

  41. 8. Defisiensi G6-PD, bagaimana cara men Dxnya. Mengapa lebih resistant thd infeksi Malaria. Apa yg perlu diperhatikan pada Tx dgn anti malaria pada kelainan ini?. 9. Bagaimana Tx pada Talasemia?. 10. Pada pengobatan penyakit Tbc dgn preparat Isoniazid pada penderita mutan Cyp450, apa yg perlu diperhatikan?.

More Related