Les MICI à l’AGA Los Angeles, États-Unis, 20-25 mai 2006

1. Les MICI à l’AGALos Angeles, États-Unis, 20-25 mai 2006 MICI Physiopathologie La Lettre de l’hépato-gastroentérologue

2. Un déficit génétique en peptides antimicrobiens prédispose au développement d’une MICI 80 MC iléale 60 40 20 0 < 4 4 > 4 Nombre de copies du gène hBD-2 % 80 MC colique 60 40 20 0 < 4 4 > 4 Nombre de copies du gène hBD-2 1 % • Rationnel • les peptides antimicrobiens intestinaux (appelés défensines) sont impliqués dans la défense de l’hôte contre les bactéries • Méthode • analyse du nombre de copies du gène codant pour la défensine hBD-2 dans le sang total de patients et corrélation avec le niveau d’expression (ARNm) intestinal • Résultats • dans la maladie de Crohn (MC), le nombre de copies du gène hBD-2 est plus faible dans les atteintes coliques que dans les atteintes iléales • il existe une corrélation positive entre le nombre de copies du gène et le niveau d’expression de hBD-2 au niveau de la muqueuse rectale  Conclusion. Un déficit génétique en hBD-2 prédispose au développement d’une MC colique AGA 2006 – Schmalzl H et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A359.

3. L’ostéopontine, une molécule pro-inflammatoire impliquée dans la pathogenèse des MICI p < 0,002 p < 0,001 p < 0,001 15 80 60 10 IL-6 plasmatique (pg/ml) NS Score histologique 40 5 20 0 0 Eau Eau + DSS OPN -/-eau OPN -/-DSS Eau Eau + DSS OPN -/-eau OPN -/-DSS 2 • Rationnel • les taux plasmatiques d’ostéopontine (glycoprotéine sécrétée par les macrophages) sont augmentés au cours de la maladie de Crohn • Méthode • conséquences d’un déficit en ostéopontine dans un modèle de colite expérimentale au DSS chez la souris • Résultat • l’intensité de la colite et la sécrétion de cytokine pro-inflammatoire (IL-6) sont réduites chez les souris invalidées (OPN-/-) pour l’ostéopontine AGA 2006 – Zhong J et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A549.

4. Une hyperhomocystéinémie liée à une carence en folates et/ou en vitamine B12 est fréquente dans les MICI 3 • Rationnel • plusieurs études ont retrouvé une hyperhomocystéinémie légère à modérée au cours des MICI, mais les déterminants génétiques et nutritionnels de cette hyperhomocystéinémie restent mal connus • Méthode • 121 malades avec une MICI comparés à 100 témoins sains • Résultats •  Conclusions • une hyperhomocystéinémie, une carence en folates et en vitamine B12 sont fréquentes au cours des MICI • les taux d’homocystéine plasmatique sont plus élevés chez les patients homozygotes pour la mutation MTHFR C677T AGA 2006 – Peyrin-Biroulet L et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A593.

5. Un régime riche en sucre aggrave l’intensité des coliteschez l’animal 4 * * 3 2 Contrôles  fibres  saccharose Score histologique 1 0 4 • Rationnel • des études épidémiologiques suggèrent un lien entre consommation de sucre et prévalence des MICI • Méthode • analyser les effets de différents régimes alimentaires chez des souris déficientes en IL-10 développant spontanément une colite • Résultats • un régime riche en saccharose est associé à une colite plus sévère • un régime riche en fibres n’a pas d’effet bénéfique dans ce modèle • Conclusion. Un régime riche en sucre pourrait expliquer l’augmentation de fréquence de l’épidémie de MICI dans les pays riches Caecum Côlon gauche * p < 0,05 versus contrôles AGA 2006 –Lee JW et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A350.

6. La protéine C réactive est surexprimée dans la graisse mésentérique dans la maladie de Crohn * ** 1 000 000 100 000 Expression de la PCR (ARNm) 10 000 1 000 100 10 1 Contrôles MC RCH 5 • Rationnel • augmentation importante de la graisse mésentérique et de la protéine C réactive (PCR) dans la maladie de Crohn (MC) par rapport à la rectocolite hémorragique (RCH) • Méthode • prélèvement peropératoire de graisse mésentérique chez l’homme • Résultat • la PCR est exprimée physiologiquement chez l’homme dans les tissus adipeux. Elle est surexprimée dans la graisse mésentérique au cours de la MC • Conclusion. Ces résultats expliquent-ils le phénotype plus sévère de la MC chez les obèses ? Graisse mésentérique (n = 16) * p < 0,05 ** p < 0,01 AGA 2006 – Gonzalez F et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A29.

7. L’adiponectine pourrait causer des lésions intestinales dans la maladie de Crohn 4 2 * 0 KO DSS + APNr WT DSS KO DSS 6 • Rationnel • l’adiponectine possède un effet anti-inflammatoire in vitro et in vivo • le taux d’adiponectine est augmenté dans la graisse mésentérique au cours de la maladie de Crohn • Méthode • conséquences d’un déficit en adiponectine dans un modèle de colite expérimentale chez la souris invalidée pour le gène (knockout/KO) • Résultats • les souris invalidées pour l’adiponectine (KO) sont protégées contre le développement d’une colite • l’injection intrapéritonéale d’une adiponectine recombinante (APNr) provoque une colite d’une intensité identique à celle observée chez les souris sauvages/non mutées (WT) Score histologique AGA 2006 – Fayad R et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A550.

8. Les leucotriènes, une nouvelle cible thérapeutique ? TNFa 1 000 6 750 TNFa pg/mg protéine * ** 4 Macro-score (1 -10) 500 ** 2 250 0 60 0 mg/kg/j p.o. Contrôle TNBS seul 10 30 Contrôle TNBS seul JNJ 26993135 JNJ 26993135 + TNBS 7 • Rationnel • les leucotriènes (dont le LTB4) sont des dérivés du métabolisme lipidique hautement pro-inflammatoires • Méthode • effets d’un inhibiteur spécifique (JNJ 26993135) de l’enzyme de synthèse du LTB4 (leucotriène A4 hydrolase/LA4H) dans un modèle de colite au TNBS chez le rat • Résultat • les inhibiteurs de LA4H réduisent l’intensité de la colite et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNFa) Score macroscopique *p > 0,05 **p < 0,01 AGA 2006 – Dunford PJ et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A346.

9. Le cannabis pour traiter les colites inflammatoires… 5 ** 4 Score macroscopique 3 Score histologique 2 1 - + + 5% DSS - - TNBS + FE-200859 8 • Rationnel • rôle pro- ou anti-inflammatoire des cannabinoïdes au niveau intestinal ? • Méthode • étude du rôle des récepteurs aux cannabinoïdes dans un modèle de colite expérimentale chez l’animal (colite au DSS ou au TNBS) chez l’animal • Résultats • les souris invalidées pour le récepteur aux cannabinoïdes (CB2) sont plus sensibles aux colites induites expérimentalement • l’agoniste synthétique de CB2 (molécule FE-200859) est efficace pour prévenir et réduire le développement d’une colite aiguë ou chronique AGA 2006 – Thuru X et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A41.

10. La sérotonine expliquerait le syndrome de l’intestin irritable dans la maladie de Crohn en rémission * * 3 *p < 0,05 2 Ratio TpH-1/b-actine (ARNm) 1 0 Contrôles MC+TFI MC sans TFI 9 • Rationnel • les troubles fonctionnels intestinaux (TFI) sont fréquents dans la maladie de Crohn (MC) en rémission • la sérotonine est impliquée dans la genèse des TFI chez l’homme • Méthode • 10 patients avec une MC en rémission (clinique et endoscopique) et présentant des signes de TFI ont été comparés à 10 patientsavec une MC sans TFI • Résultat • dans la muqueuse colique, les taux d’ARNm de tryptophane hydroxylase (TpH)-1, qui est l’enzyme responsable de la synthèse de sérotonine, sont significativement plus élevés chez les patients avec MC avec TFI qu’en cas de MC sans TFI AGA 2006 – Minderhoud IM et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A700.