Inmunopatología de la Infección por el Virus de la Influenza

1. Inmunopatología de la Infección por el Virus de la Influenza Rosaly Correa de Araujo, MD, MSc, PhD Directora, Oficina de las Américas Oficina del Secretario Oficina de Asuntos Relacionados con la Salud Mundial 3a. Capacitación del Centro Regional de Capacitación Sobre el Cuidado de la Salud Ciudad de Panamá, del 16 al 30 de setiembre de 2007

2. La Carga de la Influenza La influenza estacional • Mundialmente: de 250,000 a 500,000 muertes al año • En los Estados Unidos, cada año: • 36,000 muertes • más de 200,000 hospitalizaciones • $37,500 millones en costos económicos debidos a la influenza y a la neumonía Influenza pandémica • La eterna amenaza

3. 1918: “Gripe española” 1957: “Gripe asiática” 1968: “Gripe de Hong Kong” de 40 a 50 millones de muertes 1 millón de muertes 1 millón de muertes Cepas de la Influenza Circulantes en los Seres Humanos y las Pandemias en el Siglo XX H3N2 H2N2 H1N1 H1N1 1920 1940 1960 1980 2000

4. H5N1 humano desde 2003

5. La Historia Natural de la Infección de la Influenza Estacional Probabilidad de infectar a otros Sintomática (67%) Asíntomática (33%) 0 días Latencia 1.5d Incubación Posiblemente sintomática 2d 3.5d Exposición e infección

6. Características Clínicas de la Influenza • Infección aguda: de 24 a 48 horas • Escalofrío, fiebre, dolores en todo el cuerpo, fatiga, dolor de garganta, congestión vascular, síntomas gastrointestinales (vómito, dolor abdominal, diarrea) • Neumonía bacteriana secundaria, encefalitis, miocarditis • El riesgo de complicación aumentó enormemente en niños pequeños y en adultos mayores o en pacientes con sistemas inmunológicos débiles

7. Características Clínicas de la Infección de Gripe Altamente Patógena • Síntomas mortales: • Edema pulmonar extenso • Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda • Hemorragia alveolar • Infiltración masiva de células mononucleares • Casos muy graves de linfopenia y problemas de órganos múltiples (renal, cardiaco) Respuesta Inmunológica Irregular

8. Síndrome Hemofagocítico • Trastorno del sistema fagocítico de los monocitos • Proliferación de histiocitos • Fagocitosis extensa: eritrocitos, plaquetas, células precursoras • Trastorno de órganos múltiples • Condición impulsada por citocinas (tormenta de citocinas): •  niveles de IL-2r, IL-6, IFN-γ, TNF-α • Exacerbación de la enfermedad • Mal prognostico

9. H1, H2, H3 N1, N2

12. Patología de la Infección por el Virus de la Influenza A Muerte por necrosis Apoptosis Células epiteliales respiratorias Grandes cantidades de virus Macrófagos alveolares Respuesta inmunológica Citocinas TNF-α IL-1 Quimocinas MCP-1, RANTES, MIP 1 α/β, IP-10, IL-8 Enfermedad temprana - 3er día Sangre Macrófagos, Neutrófilos, células T Enfermedad grave, H5N1

14. Virus de la influenza A

15. Las Citocinas y Quimocinas en la Inmunopatología Clínica Asociada a la Influenza • La gravedad de la enfermedad se relaciona estrechamente con los niveles de citocinas • La gravedad de los síntomas de la enfermedad se relaciona estrechamente con los niveles de Il-6, IFN-α, TNF-α • Los más altos niveles de quimocina y el quimoatrayente de neutrófilos IL8 en pacientes que fallecieron por la enfermedad

18. Inmunopatología Relacionada con la Citocina y Papel del Gene NS de la Influenza • Los niveles elevados de citocina se correlacionan fuertemente con la carga viral y la patogénesis • La proteína NS1 puede influir directamente en la respuesta inmune del receptor a la infección de la influenza • La capacidad del NS1 para otorgar resistencia a la respuesta inmune del receptor puede causar un aumento masivo de patología mediada por la producción de la citocina

19. Células CD8 T en la Inmunopatología de la Influenza M ODELO S A N I M A L E S Lisis directa de células infectadas CD8 Células T Citocinas proinflamatorias IFN-γ TNF- α Daño pulmonar Infiltración inflamatoria mayor Infección anticipada (día 3) Infección posterior (del día 9 al 10) Resolución de la infección del virus

20. Células T CD8 en los Mecanismos de la Influenza del Daño Pulmonar ELIMINACI O N R E T R A S AD A Endógenos irregulares Producción de citocina Células CDT 8 prolongadas activan y mejoran la producción de citocina Mejora la aniquilación directa de células epiteliales respiratorias ↑ infiltración monocítica

21. Infección de Monocitos yMacrófagos • Ambos totalmente susceptibles al virus de la gripe A, pero con propagación limitada • Respuesta inmune inicial distintiva: Incorporación de M y M al parénquima pulmonar y al espacio alveolar – propagación del virus • Macrófagos: síntesis de novo de la proteína viral • M y M: apoptosis de 24 a 48 horas • M y M: incrementan la producción de citocinas y quimocinas, exacerba los síntomas clínicos • Se necesita infiltración de M y M para protección y recuperación

22. Monocitos y MacrófagosProducción de Citocina • Transcripción y producción rápida: • TNF-α, IL-1 β, IL-6, IFN-α / β…….2 horas • Activación y migración de monocitos sanguíneos adicionales, células T y B para el lugar de infección Promoción de aumento de quimocinas MCP 1, MCP3, IP-10

23. Hay una fuerte correlación entre la inmunopatología relacionada con el virus de la influenza y el incremento en la producción de citocina Macrófagos Papel Principal

24. Monocitos y MacrófagosProducción de Quimocina • Los monocitos/macrófagos producen fácilmente quimocinas • MIP-1, MCP- 1 α …….. 4 horas • RANTES …… 8 horas, su máximo en 16 horas • Inhibe la secreción de quimocinas específicas de neutrófilos – IL-8, GRO α • Secreción de IP-10 reducido en monocitos infectados con virus no activados por UV • La infección del virus de la influenza de ratones sin CCR5 y CCR2 causó un incremento en la mortalidad y la supervivencia respectivamente.

25. Monocitos y MacrófagosRadicales de Oxico Nítrico y de Oxígeno • Macrófago infectado • Liberan cantidades excesivas de intermediarios reactivos al nitrógeno: NO, NO2, H2O2 • Liberan cantidades excesivas de especies reactivas al oxígeno: ROS; O2-, OH, H2O2-) Falla de intermediarios de nitrógeno y ROS para ver la diferencia entre agentes patógenos exógenos y tejidos del receptor endógeno Fundamental para la respuesta inmune

26. Células CD4 T en la Inmunopatología de la Influenza • Papel importante al eliminar virus de la gripe A, pero no se entienden bien los efectos • Aumento de respuestas de las células CD8 T y B • Las células infectadas segregan una cantidad de citocinas: IL-2, IL-10, IFN-γ • La transferencia de clones de células CD4 Th1 específicas de la influenza protegen a los ratones y disminuyen la enfermedad mortal • Células CD4 T como células citolíticas in vivo controversiales • Expresión OX40 en células CD4 T mediando respuesta para el sugerido.

27. Conclusiones • La inmunidad a la influenza A es compleja e involucra diferentes armas de respuesta al huesped. Todas las armas necesarias para la eliminación eficaz del virus. • Cuando se presenta la exacerbación de uno o más elementos de respuesta - daños inmunopatológicos severos • La patología inmunomediada aún debe ser mejor entendida para facilitar la intervención clínica

28. Conclusiones • La información adicional de casi todos los casos sugiere que los mediadores de la patología pulmonar y sistémica son esenciales para la eliminación eficaz del virus • La inmunopatología grave es secundaria y es una consecuencia de la incapacidad de resolver la infección del virus • La capacidad para controlar la carga viral es crítica para limitar la respuesta inmune

29. ¡GRACIAS! rosaly.correa@hhs.gov 1 (301) 443-7291