Anul V. Lucrare practică nr. 10

1. Anul V. Lucrare practică nr. 10 Diagnosticulşi tratamentul în intoxicaţii medicamentoase (antiinflamatoarele nesteroidiene) Universitatea de Științe Agricole și Medicină Veterinară Cluj-Napoca Disciplina de toxicologie şi toxicoze

2. antiinflamatoarele nesteroidiene Introducere • AINS (antiinflamatoare nesteroidiene) -"compuși cu structură nesteroidiană și care suprimă inflamaţia“ (Boothe, 2001). • în doze mici - acțiunie antitrombotică, analgezică şi antipiretică • la doze mai mari - efecte anti-inflamatorii • Peste 30 de AINS disponibile

3. antiinflamatoarele nesteroidiene • Introducere - Surse • Multe analgezice, antiinflamatoare, antipiretice şi antidiareiceaparţin acestei clase de medicamente şi conţin salicilati. • Numeroase medicamente interacţionează cu AINS (inhibarea absobţiei, legare de proteinele de transport, interferare cu procesele de eliminare renală sau cu citocromul P450)

4. antiinflamatoarele nesteroidiene NSAIDs(Gupta, Veterinary toxicology)

5. antiinflamatoarele nesteroidiene Interactiuni cu NSAIDs (Gupta, Veterinary toxicology)

6. antiinflamatoarele nesteroidiene Toxicocinetica • Toti compusii au profil cinetic comun • Calea de pătrundere – digestivă • Bine absorbiti in stomac si intestin subtire • Distribuţie lentă (dependentă de proteinele de transport) • Metabolizare la nivel hepatic – oxidări mediate de citocromul P450, sulfurono şi glucuronoconjugări • multe substante ale acestei clase sunt metabolizate la forme inactive • Eliminarea – preponderent pe cale urinară (urina alcalină favorizează eliminarea)

7. antiinflamatoarele nesteroidiene • AINS reduc inflamatia prin inhibarea sistemului enzimatic al ciclooxigenazei(COX) – 2 izomeri COX1 si COX 2 • Primul are rol în formarea prostaglandinelor responsabile de reacţia inflamatoare. • AINS blochează calea ciclooxigenazică a metabolismului acidului arahidonic  scade producţia de PgE responsabile de: • - modularea normală a dilataţiei vasculare • - a celei renale şi sistemice • - a filtrării glomerulare • - a secreţiei tubulare a sării şi a apei • - a neurotransmisiei adrenergice şi a sistemului renină angiotensină-aldosteron. Mecanism de acţiune

8. antiinflamatoarele nesteroidiene Mecanism de acţiune • scăderea producţiei de PgE implică: • reducerea debitului sanguin spre tractusul gastro-intestinal, • reducerea secreţiei de mucus gastric şi ischemia tractusului gastro-intestinal cu ulceraţii • reducerea debitului sanguin către rinichi rezultând necroză papilară renală, ischemie medulara şi insuficienţă renală acută • antiinflamatoarele mai noi cum ar fi caprofenul, sunt recunoscute a fi mult mai puţin toxice asta datorită efectului scăzut al inhibiţiei sintezei de PgE

9. antiinflamatoarele nesteroidiene Toxicitatesifactori de risc • ingestie accidentala (in special cainii) si supradozare (in special in terapiile indelungate ale afectiunilor osoase) • toxicitate acuta – in general la caine, pisicile mai susceptibile la intox. cu salicilati (capacitate slaba a sistemului hepatic glucuronil-transferaza) • risc maxim de ulcere gastrice si nefrotoxicitate • animale tinere si in varsta

10. antiinflamatoarele nesteroidiene Diagnostic clinic • semne gastrointestinale (ulcerogenice) la majoritatea speciilor • semne initiale: alterarea functiei respiratorii si semnele digestive: voma, hematemeza, melena, anorexie si colica • semnele nefrotoxicitatii debuteaza cu oliguria • Flunixin meglumine (2,2 mg/kgc) induce leziuni la nivelul mucoasei G.I. in primele 4 zile de trat.

11. antiinflamatoarele nesteroidiene Diagnostic anatomopatologic • iritatii, eroziuni, hemoragii, edeme ale mucoasei gastrice • ulcere gastrice, perforare stomac, intestin • hepatită toxică(exces de Rymadil) • necroza papilara renala (cal, fenilbutazona) • flaciditate musculară • edem cerebral

12. antiinflamatoarele nesteroidiene Diagnostic de laborator • acidoza metabolica • hipoalbuminemie(fenilbutazona) • hiperbilirubinemie • creşterea nivelului enzimelor hepatice: • - fosfataza alcalină • - ASAT • - ALAT • - GOT

13. antiinflamatoarele nesteroidiene Tratament de urgenţă • nu se cunoaşte antidot specific – terapie simptomatica si de suport • eliberarea căilor respiratorii anterioare şi asigurarea ventilaţiei la nevoie • respiraţie asistată unde este posibil • provocarea emezei(în cazul când timpul de la ingestie nu a depăşit 2 maxim 4 ore ) sau executarea de lavaj gastric • administrarea de cărbune activsau catartic (Toxiban), • administrarea de purgativ salin sau osmotic • este indicată de asemenea clisma

14. antiinflamatoarele nesteroidiene Tratament • accesul la o venă (recoltare de sânge pentru laborator) fluidoterapie pentru a reface presiunea sanguină, perfuzia tisulară si mentinerea functiei renale • tratarea hipertermiei dacă este nevoie • tratarea edemului pulmonar • corectarea dezechilibrului acido-bazic şi electrolitic, corectarea hipokalemiei

15. antiinflamatoarele nesteroidiene Tratament • protecţia tractusului gastro-intestinal (sulfacrat, ranitidina, cimetidina, omeprazol) • dacă se suspectează perforarea gastrică (se confirmă prin paracenteză) susţinerea pacientului şi se recurge la tratament chirurgical • se face lavaj intraperitoneal folosind cantităţi mari de lichid • este contraindicată administrarea gentamicinei şi a altor medicamente nefrotoxice

16. antiinflamatoarele nesteroidiene Prognostic • leziunile G.I. sunt in general reversibile • perforareaintestinala – prognostic rezervat(peritonite) • efectelerenale– reversibileodata cu incetareaadministrariiAINS

17. antiinflamatoarele nesteroidiene Preventiesi control • doze mici de AINS la manji • supravegheresimentinere status hidroelectrolitic la animaleleceprimescAINS • animale in varsta, terapii de lungadurata cu AINS (osteoartrite) – monitorizarehepato-renalapermanenta • anorexie, depresie– veterinar!!!

18. antiinflamatoarele nesteroidiene • INTOXICAŢIA CU ACETAMINOFEN • Date despre toxic • acetaminofenul este cel mai răspândit analgezic şi antipiretic farmaceutic (Tylenol, Paracetamol, Anacin-3, Tempra) • există mai mult de o sută de produse care conţin acetaminofen • foarte multe analgezice şi antipiretice conţin acetaminofen sau fenacetin care este eterul etilic al acetaminofenului

19. antiinflamatoarele nesteroidiene • TOXICODINAMIE • foarte rapid absorbitdigestiv metabolism hepatic • acetaminofenul este conjugat sub actiuneacitocromului P-450, la produşi intermediari: glucuronide şi sulfaţi nereactivi conjugaţi şi eliminaţi prin urină • metaboliţi reactivi care sunt metabolizaţi de glutation la acid mercapturic non-toxic care se elimină • ca rezultat al insuficienţei metabolismului glucuronidei şi sulfatului sau a insuficienţei glutationului rezultă macromolecule toxice (NAPQI - N-acetyl-p-benzo-quinoneimina)moarte celulară

20. antiinflamatoarele nesteroidiene TOXICODINAMIE Metabolismulsimecanismul toxic (CYP450 – citocrom 450; NAPQI - N-acetyl-p-benzo-quinoneimina – metabolit toxic; GSH – glutation. Gupta, Veterinary toxicology)

21. antiinflamatoarele nesteroidiene TOXICODINAMIE • lipsa glucuronil-transferazei la pisicişi formarea ineficientă a acidului glucuronic sau a conjugaţilor sulfaţi lasă mai mult acetaminofen sau fenacetin pentru metabolizarea în compuşi mai toxici • la pisici depozitul de glutation se epuizează rapid lăsând o cantitate mare de metaboliţi toxici apărând astfel methemoglobinemia.

22. antiinflamatoarele nesteroidiene Diagnostic clinic • ACETAMINOFENUL – absolut contraindicat la pisica! • Pisică - formarea methemoglobinei la doze de peste 60 mg/kgc. Semnele pot apare şi în cazul administrării unei cantităţi mici de substanţă (aprox. 46 mg/kg mc, practic o singura tableta): cianoza, mucoase murdare, dispnee, edeme • Câine -hepatotoxicitate: vomitări,depresie, anorexie • hipotermie • - semne clinice la doze de peste 100 mg/kg mc • - mai apar cianoza (cauzată de • methemoglobinemie), dispnea, edeme faciale • (mecanism necunoscut)

23. antiinflamatoarele nesteroidiene Diagnostic clinic • semnele pot progresa până la abatere profundă, slăbiciune, comă, urmată de moarte • insuficienţa renală nu apare imediat, ci doar după 2-3 zile de la supradoză

24. antiinflamatoarele nesteroidiene • Diagnostic anatomopatologic • leziuneprimara: necroză hepatică centrolobulară (necroza hepatica difuza la pisici) • cianoza mucoaselor datorită methemoglobinemiei,, coagulopatie, encefalopatie hepatică, necroză tubulară renală, cu proteinurie şi hematurie

25. Anatomopatologic Necroză hepatică acută centrolobulară (A), zonă centrolobulaă normală (B) Necroză hepatică centrolobulară acută, severă

26. antiinflamatoarele nesteroidiene • Diagnostic de laborator • probe biologice: conţinut gastric în primele ore, sânge, urină pot apare rezultate fals pozitive, în cazul prezenţei în urină a acidului 5-hidroxyindolacetic • aspartatanimotransferaza (AST)şi alaninaminotransferaza (ALT) încep să crească în decurs de 24 de ore după ingestie şi au un nivel maxim după 48-72 ore; toxicitatea severă poate fi definită la un nivel al AST şi ALT mai mare de 1000 UI/l • methemoglobinemie

27. antiinflamatoarele nesteroidiene • Tratament • inducerea vomei cu soluţii saline – după ingestie • administrarea de cărbune activat în decurs de 1-2 ore, urmată de spălătura gastrică • după spălătura gastrică se administrează antiemetice pentru ca terapia ulterioară să aibă succes (antiemetic: metoclopramid, 1-2 mg/kg mc, iv)

28. antiinflamatoarele nesteroidiene Tratament • administrarea antidotului: N-acetil cisteina(Mucomyst) oferă cisteina necesară sintezei glutationului şi de asemenea creşte nivelul sulfatului seric, care asigură sulfatul pentru conjugare(cel mai eficient, primele 8 ore post-ingestie) • doze: • 140 mg/kg mc, per os sau i.v., apoi 70 mg/kgc din 6 in 6 ore, 2 zile

29. antiinflamatoarele nesteroidiene Tratament • acid ascorbic (vitamina C) : ajută la schimbarea methemoglobinei în hemoglobină redusă (30 mg/kg mc per os sau sc, sau 20 mg/kg mc, iv) • fluide pentru a menţine hidratarea şi stimula diureza • tratarea acidozei metabolice: bicarbonat de sodiu • administrarea de furosemid şi manitol în caz de suspiciune a edemului cerebral • cimetidina, ranitidina– reduce metabolizarea acetaminofenului de către sistemul citocrom P450 • hemoperfuzie - creşte eliminarea acetaminofenului

30. antiinflamatoarele nesteroidiene • INTOXICAŢIA CU ASPIRINĂ • Chimic: aspirina (acidul acetilsalicilic) este un compus derivat al fenolului • Surse: aspirina se gaseste sub forma de tablete(325mg sau 500mg) • Expunere: - aspirina poate fi prescrisa de medicul veterinar • - animalele de companie pot consuma doze mari de aspirina accidental

31. antiinflamatoarele nesteroidiene • Toxicocinetica • Absorbtia: aspirina este un medicament acid cu un pHscazut, deionizat in stomac • Metabolizare si excretie: salicilatii sunt conjugati fie cu glicina, fie cu acidul glucuronic si sunt excretati prin urina • Pisicileprezinta un risc deosebit datorita ratei foarte reduse de glucuronoconjugare.

32. antiinflamatoarele nesteroidiene • Mecanisme de actiune ale toxicului • Salicilatiidecupleazafosforilarea oxidativa si pot cauza hiperglicemie si glicozurie • Acetilarea ciclooxigenazeiplachetare inhiba agregarea plachetara, ducand la prelungirea timpului de sangerare • Dozele mari de aspirina inhiba glicoliza cauzand acumularea de acid lactic si ducand la acidoza metabolica • Aspirina poate afecta circulatia mucoasei stomacului, cauzand ulceratii, sangerari

33. antiinflamatoarele nesteroidiene Toxicitate 1. Pisici: - doza terapeutica: 25 mg/kg m.c. zilnic - doza toxica: 80-120mg/kg m. c. 10-12 zile 2. Caini: - doza terapeutica care mentine o concentratie optima de salicilat fara producerea unor efecte secundare:25-35 mg/kg m.c. de 3 ori pe zi. - doza toxica: acuta: 50mg/kg de doua ori pe zi poate produce emeza la caini cronica: 100-300mg/ kg m.c./zi pentru 1-4 saptamani duce la ulcere gastrice si hematemeza. Continuarea administrarii acestei doze 5-8 saptamani poate fi letala.

34. antiinflamatoarele nesteroidiene • Diagnostic clinic • Semne clinice • voma, febra, anorexie, depresia, hiperventilarea (cu posibilitatea aparitiei alcalozei) si semne de insuficienţă hepatica

35. antiinflamatoarele nesteroidiene • Diagnostic de laborator • trombocitopenie, anemie, corpusculii Heinz sunt evidenti in caz de expunere cronica (in special la pisici) • niv. serice de salicilat pot confirma expunerea,dar concentratiile toxice nu sunt bine definite in medicina veterinara • crestereaconcentratiei serice de Na si reducerea concentratiei serice a K sunt caracteristice, dar nu patognomonice

36. antiinflamatoarele nesteroidiene • Anatomopatologic • congestia mucoasei gastrice, erozuni şi ulcere gastrice si supresie medulara moderata cu deficienta trombocitara Hiperemie difuză, severă a mucoasei gastrice – intoxicaţie cu aspirină

37. antiinflamatoarele nesteroidiene • Tratament • Detoxifiere • decontaminarea rapida gastrica trebuie efectuata in primele 4 h de la expunere, utilizandemeticele, lavajul gastric, carbunele activ si diureza osmotica.

38. antiinflamatoarele nesteroidiene • Tratamentul de sustinere • fluide intravenos -bicarbinat de sodiu trebuie administrat ptr.tratamentul acidozei metabolice. • - doza de bicarbonat 1-3 mEq/l • furosemiduleste recomandat ca diuretic daca apare edemul pulmonar in urmafluidoterapiei

39. antiinflamatoarele nesteroidiene Tratament • bai reci pentru tratarea hipertermiei • transfuzie de sange in anemie severa sau hemoragii gastrice severe • Sucralfate - tratamentul ulcerelor gastric • cimetidina si ranitidina- antagonisti ai receptorilor histaminici, reduc efectele aspirinei asupra mucoasei gastrice la caini prin controlul secretiei acide a stomacului.

40. antiinflamatoarele nesteroidiene • ALTE MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDICE • Surse: • Ibuprofenul si naproxenul sunt medicamente antiinflamatoare si analgezice folosite frecvent in medicina umana, dar si in medicina veterinara. • ibuprofenuleste utilizat la caini in anumite afectiuni, dar incertitudinea eficacitatii si sigurantei i-au limitat utilizarea • naproxenuleste utilizat frecvent la ecvine ca antiinflamator • fenilbutazona este aprobat in tratarea cailor si cainilor

41. antiinflamatoarele nesteroidiene • Toxicocinetica • Absorbtie: rapida si completa dupa administrarea orala • Distributie: capacitate crescuta de legare proteica, dar agentii care ii deplaseaza de pe situsurile de legare proteica (ex sulfonamida) pot exacerba toxicitatea acestora

42. antiinflamatoarele nesteroidiene • Metabolizare si excretie • ibuprofenuleste metabolizat in ficat la metaboliti inactivi care sunt excretati in urina • naproxenulocolestecirculatiaenterohepaticasi este excretata prin urina • fenilbutazona este biotransformata intr-un metabolit activ oxifenbutazon,care este excretat in urina pana la 48 h dupa o singura doza.

43. antiinflamatoarele nesteroidiene • Mecanisme de actiune toxica • In doze mari acesteantiinflamatoarele nesteroidice determina: • - o deficienta de prostaglandinaprin inhibarea ciclooxigenazei. • - afecteazacirculatia si reduc fluxul circulator pe anumite suprafete critice (ex.papilele si medulara renala, mucoasa gastrica) • - perturba secretia de renina • - cresc reabsorbtia tubulara de sodiu si apa.

44. antiinflamatoarele nesteroidiene • Toxicitate • Ibuprofen • caini- administrarea repetata a 50 mg /kg m.c. la caini produce anorexiesi slaba iritatie gastrica • - dozele de 100 mg /kg m. c. determina intoxicatii moderate pana la severe,cu simptome gastrointestinale • - dozele de 300 mg/kg m. c. determina intoxicatii acute caracterizate prin necroze renale care pot fi letale • pisici- susceptibile la doze de aproximativ jumatatedin cele care determina intoxicatii la caini.

45. antiinflamatoarele nesteroidiene • Naproxen • - Doze de 5 mg /kg zilnic determina tulburari gastrointestinale la caini • Doze de 15 mg sunt considerate toxice • Fenilbutazona • caini: doze de 100 mg /kg de doua ori pe zi pentru mai mult de 10 zile au determinat intoxicatii la caini • pisici: doze de 44mg/kg pentru aproximativ doua saptamani sunt letale la pisici.

46. antiinflamatoarele nesteroidiene • Diagnostic clinic • Simptome • Semne precoce sunt: anorexia, greata,voma si durerea abdominala. Animalele intoxicate sunt depresate si somnolente. • Ataxiasi depresia severa sau coma • Melena ca urmare a ulcerelor gastrice • Oligurie si azotemie sunt date de insuficienta renala acuta ca urmare a unor doze mari.

47. antiinflamatoarele nesteroidiene • Diagnostic de laborator • Constante sanguine: nivelul sanguin al medicamentului poate ajuta la stabilirea expunerii, dar metodele nu sunt uzuale in laboratoarele veterinare si interpretarea nivelurilor toxice poate fi dificila . • - hiperkalemia, azotemia si anemiaapar constant in intoxicatiile cu antiinflamatoarele nesteroidice • poate apare cresterea timpului de sangerare • Radiografia si gastroscopiapot diagnostica leziunile mucoasei gastrice. • Examenul uriniipoate stabili expunerea.

48. antiinflamatoarele nesteroidiene • Tratament • Eliminarea toxicului: decontaminarea gastrica poate fi utila in expunerea acuta si recenta • Tratamentul de sustinere • Ventilatia asistata este necesara cand apare depresia respiratorie • In ulcerele gastrice se poate utiliza sucralfate, cimetidina, ranitidina

49. antiinflamatoarele nesteroidiene Tratament • Misoprostol- prostaglandina exogena inhiba dezvoltarea toxicitatii gastrointestinale data de administrarea orala a antiinflamatoarelor nesteroidiene • administrarea intravenoasa de fluide • poate fi necesara administrarea de dopamina daca presiunea sanguina si diureza nu raspund la fluide • administrarea intravenoasa de bicarbonat pentru contracararea acidozei si cresterea eliminarii renale a antiinflamatoarelor nesteroidice

50. antiinflamatoarele nesteroidiene