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心肾综合征 （ cardiorenal syndrome ； CRS ）

心肾综合征 （ cardiorenal syndrome ； CRS ）. 马爱群 教授 西安交通大学第一附属医院. 定义及分型. 1. 流行病学. 2. 病理生理学. 3. 诊断及治疗. 4. 内容提纲. 广义与狭义. 广义： 指心脏或肾脏功能不全时相互影响、相互加重导致心、肾功能急剧恶化的临床综合征。. 狭义： 指慢性心力衰竭患者出现进行性肾功能不全，表现为治疗过程中血肌酐渐进性升高。. 定义. 1952 年. 2010 年. 2004 年. 2007 年. Ledoux 提出： 主要是指心脏衰竭导致肾脏损害。.

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心肾综合征 （ cardiorenal syndrome ； CRS ）

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Presentation Transcript

  1. 心肾综合征（cardiorenal syndrome；CRS） 马爱群 教授 西安交通大学第一附属医院

  2. 定义及分型 1 流行病学 2 病理生理学 3 诊断及治疗 4 内容提纲

  3. 广义与狭义 广义：指心脏或肾脏功能不全时相互影响、相互加重导致心、肾功能急剧恶化的临床综合征。 狭义：指慢性心力衰竭患者出现进行性肾功能不全，表现为治疗过程中血肌酐渐进性升高。 定义

  4. 1952年 2010年 2004年 2007年 Ledoux提出：主要是指心脏衰竭导致肾脏损害。 KDIGO/ADQI发表专家共识：明确将其定义为：心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征。 美国国立卫生研究院国家心肺和血液研究所召开专家会议，首次提出心肾综合征的定义：即充血性心力衰竭并 发肾功能恶化且使心力衰竭治疗受限的情况。 Ronco等提出目前已被大多数人认可的定义：即心肾功能在病理生理上的紊乱，其中一个器官的急/慢性病变可以导致另一器官的急/慢性病变 定义的演变

  5. 慢性肾-心综合征（RCS）：慢性原发性肾脏疾病导致左心室肥厚、 左心室收缩舒张功能减退和（或）不良心血管事件增加。 急性心-肾综合征（CRS）：主要是急性心功能障碍导致急性肾损伤。 Ⅳ Ⅰ 继发性心-肾综合征（CRS）：是指由于急性或慢性全身性疾病所致的心肾功能同时减退。如DM、败血症、系统性红斑狼疮、血管炎等。 慢性心-肾综合征（CRS）：即慢性心功能不全导致慢性肾脏病进行性恶化。 Ⅴ Ⅱ 急性肾-心综合征（RCS）：原发性肾脏功能急剧恶化导致的急性心功能不全。 Ⅲ Ronco分型

  6. 1 2 3 Smith等对16项研究的荟萃分析表明，入组80000名患者，肾功能不全的严重程度与逐步增加的病死率呈正相关；血肌酐每递增1mg/dll则死亡风险增加33％。肾小球滤过率(GFR)每递减10ml/min则死亡风险上升7％。 McAlister等发现在754例门诊心力衰竭患者中，有17％的患者血清肌酐清除率<90ml/min；31％的心功III级患者和39％的心功能Ⅳ级患者其肌酐清除率<30ml/min。 Hebert等调查发现衰竭患者(EF≤40%)超过25%伴有慢性肾脏病，对80098例HF患者随访１年分析提示：38%具有肾损伤的患者死亡，中等至严重肾损伤患者死亡高达51% 。 流行病学

  7. 抗利尿激素 Text Text 血容量 Text 心脏 血管张力 Text 肾脏 血流动力学 Text 肾素 病理生理学 脑钠肽 SNS激活 RASS系统激活 氧化应激反应

  8. 病理生理假说 • HF心输出量下降肾灌注不足，肾小球灌注压下降，肾小球滤过压下降，导致GFR的进行性下降； • 肾素及RASS系统激活：致钠重吸收增加； • 但基于此假说的改善血流灌注的利尿、扩管治疗，并不能改善患者预后。

  9. 病理生理假说 • CVP升高使流经肾小球毛细血管网时血压梯度降低（肾小球滤过压），引起肾血流灌注减少，导致GFR下降及RF。 • Winton的动物实验证明：当肾静脉压达到20mmHg时，尿的形成显著下降，当大于25mmHg时无尿。 • 因此认为，静脉淤血，肾静脉压增高是肾衰竭的重要原因。

  10. 病理生理假说 • HF时SNS过度激活，可诱发心肌细胞的凋亡、心脏肥大及局灶性心肌坏死，从而恶化心脏功能；长期过度激活又致β肾上腺受体不敏感、压力感受器反射失调，心率稳定性降低及心律失常易感性上升。 • 肾脏受交感神经支配，过度激活促血管内皮生长，肾素及RASS系统分泌进一步增加。

  11. 病理生理假说 • HF肾灌注下降激活RASS。 • RASS激活，肾内血管收缩、肾血流减少、GFR下降，引发肾缺氧、炎症，释出细胞因子，造成进行性肾结构及功能损害。 • RASS激活，血管紧张素Ⅱ产生增加，后者通过激活还原型辅酶Ⅱ氧化酶，促进活性氧族的产生。 • RAAS激活，可引起醛固酮产生增多，导致内皮功能障碍，对肾脏及心脏均会产生不利影响。

  12. 病理生理假说 • NO为一种舒血管因子，通过舒张血管、排钠及对管-球反馈的抑制，实现肾脏对细胞外液容量（ECFV）和血压的调节。 • CRS患者活性氧簇（ROS）产生增多，NO效能降低，造成NO与ROS失衡。 • 氧化应激启动炎症反应，产生激活多种炎症因子，诸如IL-1、 IL-6、CRP、TNF-α，它们可能参与肾脏损伤。

  13. 病理生理假说 • 管-球反馈：是肾血流量和GFR自身调节的重要机制。 • HF患者腺苷水平升高，激活A1受体使入球小动脉收缩，降低GFR ，增加近曲小管或远曲小管对钠的重吸收，导致水、钠潴留。

  14. 病理生理假说 • 红细胞生成素和CRS • 抗利尿激素与CRS • 内皮素与CRS 以上激素与CRS亦存在关联，始为CRS的现象之一，而其后失调进一步加重CRS，又为CRS进展加重的原因，如此形成恶性循环。

  15. 诊断 • 目前肾脏功能显著下降诊断标准不统一，一些学者将心力衰竭导致的肾功能显著下降定义为：血肌酐升高＞3.0mg/dl，或者3.0～5.0mg/dl（ Tang等） 。 • 但血肌酐水平诊断肾功能损害的敏感性很低，有学者提出肌酐清除率或肾小球滤过率进行诊断。

  16. 诊断 • Francis等： 肾小球滤过率低于60 ml/(min·㎡)。 • Tang等： 肾小球滤过率下降15 ml/min以上。 • 其他标志物：中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白、胱蛋白酶抑制剂C、肾脏损伤分子-1、端粒、、白细胞介素18、肝脏型脂肪酸结合蛋白等均有报道。

  17. 治疗 • 常规治疗同心力衰竭。 • 利尿剂抵抗的处理 • （1）联合应用利尿剂； • （2）联合应用多巴胺； • （3）可考虑糖皮质激素； • （4） rhBNP • （5）血滤； • （6）盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮(MRAs mineralocorticoid receptor antagonists ) EMPHASIS-HF试验亚组分析结果：主要复合终点事件发生率均显著降低。试验人群：即年龄≥75岁、2型糖尿病、左室射血分数（LVEF）＜30%、估计肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/（min•1.73m2）和收缩压＜123 mmHg。 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012

  18. 治疗 1）增加cAMP药物 • 拟交感胺类：多巴胺、多巴酚丁胺 • 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力安 前者通过激活腺苷环化酶使cAMP增加，后者通过抑制磷酸二酯酶使cAMP增加。均有较强的正性肌力和导致心律失常的作用。 不主张常规应用，在血流动力学恶化阶段而且其他治疗效果不佳时可考虑短期应用，特别是心脏巨大，心率缓慢，传导阻滞或疑有洋地黄中毒的患者。严密监测心律失常。

  19. 治疗 多巴酚丁胺药效与剂量： 多巴酚丁胺的正性肌力作用较多巴胺强，大剂量时可兴奋β2受体而使血管扩张，无多巴胺的缩血管作用，因此更适用于心力衰竭。超过72小时，可出现耐药性，在治疗慢性心力衰竭时，长期间断静滴疗法，可使左室功能在较长时间内获得改善。 以滴速每分钟2.5－10ug/㎏给予，在每分钟15ug/㎏以下的剂量时，心率和外周血管阻力基本无变化；每分钟﹥15ug/㎏，可能加速心率并产生心律失常。 连续用药可使β受体数目下调，腺苷环化酶失敏而产生耐药性。 剂量大时可致心动过速、室性心律失常及心肌缺血等副作用，使应用受限 。 2、正性肌力药应用：用于难治性心力衰竭

  20. 治疗 氨力农、米力农药效与剂量： 可短期获血流动力学效应和改善心力衰竭症状，但长期使用可使重症心衰患者的死亡率增加，故已不作常规使用。 用量用法 氨力农：负荷量：0.5～1.0mg/㎏5～10分钟缓慢静脉注射，继续以 5～10ug/kg·min静脉滴注，单次剂量最大不超过2.5mg/㎏。每日最大量＜10mg/㎏。疗程不超过2周。 米力农：先按37.5ug/kg-50ug/kg缓慢静脉注射10分钟（注射过快，可能出现室性早搏），继续以0.375ug-0.75ug/kg/min静脉滴注，此后根据临床效应调整用量。 2、正性肌力药应用：用于难治性心力衰竭

  21. 治疗 2）钙离子增敏剂， 左西孟旦(Levosimendan) ，为钙增敏药,具有增加心脏功能及扩血管作用，短期使用能改善血流动力学参数和临床状态 用法： 初始负荷剂量：为6～12μg/kg，时间应大于10分钟； 维持量：持续输注0.1μg/kg/min。如初始剂量耐受性好，且需要增强血液动力学效应，则输注速率可增至0.2μg/kg/min。 持续给药时间通常为24小时。至少可持续24小时，停药后血液动力学效应效应可能持续9天。 2、正性肌力药应用：用于难治性心力衰竭

  22. 治疗 传统血管扩张剂用法同心力衰竭的治疗 利钠肽 奈西立肽Nesiritide是重组人B型脑钠钛（rhBNP）。rhBNP用于心力衰竭治疗能迅速缓解心力衰竭患者症状和体征。主要的不良反应为低血压，呈剂量依赖性。 用法静脉给药： 初始剂量：为2mg/kg静注， 维持剂量：0.01mg/(kg·min)静滴。 2、血管扩张剂的应用：用于难治性心力衰竭

  23. 治疗 • CRS患者RASS系统激活，应用可在一定程度上延缓肾功恶化，但必须保证肾功能、血钾、血压允许的情况下从小剂量开始使用。

  24. 治疗 • β受体阻断剂对HF患者肾功能的影响，迄今尚未见大规模临床研究报道。 • 某些研究显示，用药早期，β受体阻断剂可累及肾功能，但继续给药后，随心功能好转，心排血量增加，肾功能逐渐改善。 • Khan等报道，HF患者经β受体阻断剂长期治疗后，肾功能及贫血明显改善。

  25. 治疗 • Dittrich等研究表明，患者静注高亲和力腺苷A1受体拮抗剂rolofylline 8小时后，不仅尿量明显增多，且GFR较基础值增加32%。 • Givertz等研究显示，与对照组相比，不同剂量(25、15、30及60mg)本品，均可增加患者尿量，降低Scr。

  26. 治疗 • 考尼伐坦：为V1a和V2受体的非肽类双重抑制剂， 用于稳定型HF患者治疗，可在不影响心脏指数或其他血流动力学参数的情况下，增加尿量，明显降低心脏前负荷。 • 托伐普坦：选择性V2受体拮抗剂，可使患者体重下降、水肿消退、尿量增多、血钠上升，疗效于给药后1日即可显现。

  27. 治疗 EPO作为一种新的细胞保护剂,其应用范围涉及心肌梗死和HF 。研究显示,在中重度HF病人应用EPO治疗均可以明显提高病人运动耐量,改善生活质量。 但是目前尚无顽固性心衰治疗报道。 7、新药---重组人类促红细胞生成素（EPO）

  28. 治疗 • 肾脏替代治疗(超滤或透析) • 去肾交感神经术 • 左心室辅助治疗 • 心脏移植

  29. 小结与展望 • CRS是一个复杂而又独特的病理生理过程，心脏和肾脏损伤相互联系又互为因果，目前无论临床还是基础研究都不充分； • 从治疗学的角度，治疗心力衰竭改善心脏功能、保护肾脏治疗肾脏功能衰竭、正确处理并发症是CRS治疗的三大重点。 • 从研究的角度，认清其病理生理过程，探索心脏和肾脏损伤的生物标志物，对其早期诊断、危险分层，确定针对性治疗策略十分重要。 • 研发新药及新型医疗技术迫在眉睫。 • 对现有的治疗方案进行大规模的循证医学研究，对今后治疗方法优化具备重要作用。

  30. Thank You !

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