Autoimunitní onemocnění

1. Autoimunitní onemocnění

2. Úvod • Autoprotilátky • Autoimunity systémové • Autoimunity orgánově lokalizované • Autoimunity orgánově specifické • Léčba

3. ÚVOD • Rozdělení autoimunitních onemocnění • Systémová • Orgánově (tkáňově) specifická • Mezi nimi – choroby orgánově lokalizované • Porucha tolerance – různé autoimunity u jednoho pacienta • V průběhu onemocnění – různé autoAb • Incidence 5%

4. AUTOPROTILÁTKY • Autoimunita – spektrum autoAb • Vybrat – diagnostické, prediktivní • Míra progrese a postižení • Přítomnost autoAb • Třída autoAb • Titr autoAb • Načasování průkazu autoAb • DM I.typu • Autoimunita štítné žlázy

5. Přehled nejčastěji se vyskytujících autoAb • REVMATOIDNÍ FAKTORY (RF) • autoAb proti Fc molekuly IgG • Přítomnost RF – rozvoj zánětu při RA, množství koreluje s aktivitou RA • V sérech pacientů tvoří imunokomplexy (RF+IgG) • IK vážou a aktivují komplement – spotřeba C3, C4 • IK vazba na FcR maktofágů – cytokiny • Tvoří se v průběhu sekundární im. odpovědi na infekci – jiný izotyp, méně aktivují C, vymizí ______________________________________ Přesnější dg RA – antiCCP protilátky

6. ANTINUKLEÁRNÍ PROTILÁTKY (ANA) • Reagují s Ag buněčného jádra • Nalezeny u pacientů se systémovou autoimunitou, později i u orgánově specifických onemocnění • V nízkém titru: EBV, CMV, bakt. endokarditida, TBC, nádory, hematolog. malignity, léčiva, vyšší věk • U pacientů s autoimunitou – vysoké titry • Nález ANA – bez kliniky – pouze sledování • Pronikají do buňky – ovlivňují fyziologii buňky • Souvislost mezi množstvím ANA a vážností onemocnění

7. Laboratorní stanovení: • Screening – IF, Hep-2 buňky, velké jádro, častá mitóza • Přesné stanovení Ag – ELISA, imunoblot • ENA (extrahovatelné nukleární Ag) – menší struktury oddělené od jaderných polymerů

8. Typy ANA • DNA • Denaturovaná, ssDNA - málo specifický Ag • Nativní, dsDNA - specifický Ag pro SLE, kinetoplast Crithidia luciliae • Sm, RNP (ribonukleoprotein) – specifické Ag pro SLE • SS-A/Ro, SS-B/La – podporují dg Sjögrenova sy • SS-A/Ro…52 kD – primární S.sy, neonatální srdeční blok • SS-A/Ro…60 kD – sekundární S.sy (SLE) • SS-B/La…bez SS-A/Ro – kožní porjevy neonatálního lupusu, autoimunitní hepatitidy

9. Scl-70 – topoizomeráza-1, systémová sklerodermie • Centroméra – vazba chromosomů během mitózy, tři definované Ag: CENP-A, B, C • Auto Ab proti centromérám – CREST syndrom: Calcinosis, Raynaud‘s phenomen, Aesophageal hypomobility, Sclerodactyly, Teleangiectasis

10. Jo-1 – Ag je histidyl-tRNA syntáza • dematomyositis

11. AUTOPROTILÁTKY PROTI CYTOPLAZMĚ NEUTROFILŮ (ANCA) • autoAb proti složkám cytoplazmatických granulí NEU • ANCA – Antibodies against Neutrophil Antigens • Objeveny před 17 lety • Stanovení – imunofluorescence na neutrofilech z PK, které jsou fixované etanolem…redistribuce Ag v závislosti na el. náboji • - myeloperoxidáza…kolem jádra……..pANCA • + proteináza-3…v cytoplazmě…………cANCA • Elastáza, katepsin,laktoferin,lysozym……pANCA

12. Význam ANCA • Původně – pouze průvodní znak onemocnění, nespecifického významu • Dnes – výskyt asociován s konkrétními onemocněními: • cANCA…Wegenerova granulomatóza • pANCA…nespecifické střevní záněty

13. ANTIFOSFOLIPIDOVÉ PROTILÁTKY (APLA) • Heterogenní skupina autoAb namířená proti fosfolipidovým strukturám • IgM – časné stádium onemocnění nebo reakce na Ag mikroorganismů • IgG – rozvinutý antifosfolipidový sy • APLA – proti fosfolipidům: kardiolipin, fosfatydyletanolamin, fosfatydylserin, fosfatydylinositol

14. Počátkem 90.let – vazba APLA na odpovídající Ag vyžaduje proteinový kofaktor: β2-glykoprotein, protrombin… • Cílem autoAg jsou tyto kofaktory a přítomnost fosfolipidu se ukazuje jako podružná – zvl. u primárního antifosfolipidového sy • V případě APLA, které jsou indukovány infekcí – vazba na fosfolipid, kofaktor vedlejší

15. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • SYSTÉMOVÉ AUTOIMUNITY • Autoimunitní reakce namířena proti jaderným strukturám a nespecifickým Ag • Imunokomplexový typ poškození tkání

16. REVMATOIDNÍ ARTRITIDA (RA) • autoAb proti Fc IgG (RF), anti-CCP • Zánětlivá destruktivní artropatie – bolesti a ranní ztuhlost kloubů, 1-2 % bílé populace • Synoviální blána, infiltrována T-ly CD4+ • autoAg – nebyl dosud přesně stanoven: vlastní Ig, kolagen typu II. • Genetická predispozice- HLA DR B1 (β řetězec) • Molekulové mimikry – epitop HLA DR x glykoprotein EBV

17. Převaha žen 40. – 50. rok, u mužů s RA zjištěna nižší hladina testosteronu • Tři fáze onemocnění: • Tvorba prozánětlivých cytokinů, aktivace DC • Prezentace autoAg prostřednictvím DC v uzlinách T-lymfocytům…migrace do kloubů + B-ly + aktivované makrofágy + autoAb + komplement…poškozující zánětlivá reakce • Pokročilé stádium – posun vyzrávání Th0…Th1

18. SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES (SLE) • autoAb proti jaderným Ag (ANA) • dsDNA…70% nemocných • RNP…….60% • Sm………25% • RF……….25% • Histony • APLA

19. Onemocnění, které může postihnout všechny tkáně a orgány v těle • Genetická dispozice – HLA DR2, HLA DR3 • Převážně ženy, prevalence 1 : 4000 • Imunopatogeneze – ukládání imunokomplexů ve tkáních: • Glomeruly…nefritida • Kůže…erytém ve tváři • Perikard…výpotky • CNS…psychotické stavy, křeče • Hematologické projevy …anemie, leukopenie, lymfopenie…

20. SKLERODERMIE • autoAb • anti-Scl-70…špatná prognóza • anti-CENP…dobrá prognóza, spíše CREST sy • Abnormálně zvýšená tvorba kolagenu, který se ukládá a způsobuje • Dysfunkci endotelových buněk • Fibrotické změny orgánů a tkání – kůže, plíce, ledviny, trávící trakt • Tkáně infiltrovány Th2

21. DERMATOPOLYMYOSITIDA • autoAb…anti-Jo-1 • Onemocnění svalů, kloubů, svalová slabost • Typický exém nad klouby, nafialovělá víčka • Průvodním znakem neoplazie

22. SJÖGRENOVA CHOROBA • autoAb…anti-SS-A, SS-B • 9x častěji ženy (20.-30.rok) než muži • Postiženy všechny žlázy s vnější sekrecí, ale i vnitřní orgány • autoAb dlouho před vypuknutím choroby • Po letech trvání choroby.... sicca syndom (suchý)

23. ANTIFOSFOLIPIDOVÝ SYNDROM (APS) • 2. světová válka – transfuze, hromadné testování Ab proti Treponema pallidum (lues) • Nespecifické testy: sérum + Ag izolovaný z myokardu (kardiolipin) • Falešná pozitivita…antifosfolipidové protilátky • Příznaky APS: • Recidivující žilní a arteriální trombózy • Opakované potraty plodu • Postižení mozkových artétií – mozkové příhody • Infarkt myokardu – mladí muži • Sekundární APS – SLE, RA

24. VASKULITIDY • autoAb ANCA, ukládání IK • Nekrotizující záněty cév – postižení nejčastěji ledviny, plíce, kůže • pANCA – vaskulitidy malých a středních cév • Polyatreritis nodosa • Churg-Staussové sy – Eo v PK, atopické osoby • cANCA • Wegenerova granulomatóza – vaskulitida horních a dolních dýchacích cest, glomerulonefritida • V postižených cévách infiltráty mono + ly, rozvoj nekrotizujícího granulomu • Muži kolem 50 let • Asociace s HLA DR4

25. ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÉ AUTOIMUNITY • Tvoří přechod mezi systémovými a tkáňově specifickými autoimunitami • Lokalizovány v určitém orgánu • autoAb orgánově nespecifické

26. ULCERÓZNÍ KOLITIDA • Nespecifický střevní zánět • Často už v dětství, chlapci i dívky , 1 : 100 000 • autoAb: pANCA+, ASCA – • Sliznice tlustého střeva a rekta • Th2

27. CROHNOVA CHOROBA • Nespecifický střevní zánět • autoAb: pANCA - , ASCA + • Celá trávící trubice • Th1 ___________________________________ ASCA – protilátky proti mananům kvasinky Sacharomyces cerevisiae, nejsou to autoprotilátky, ale jsou pro onemocnění charakteristické

28. CELIAKIE • autoAb proti Ag endomysia, hlavně proti tkáňové transglutamináze (tTG) • Důsledek přecitlivělosti na lepek = gluten • gluten…gliadin (štěpen tTG na peptidy)…zánět…tvorba autoAb • Děti i dospělí • Nevolnost, únava, zvracení, podvýživa, zpomalený růst, osteoporóza, neurotické poruchy, infertilita • Genetická predispozice – HLA DQ2, HLA DQ8 • Atrofie sliznice tenkého střeva, T-ly γδ…lymfom • Endoskopie x laboratoř • Doživotní dieta

29. Zánětlivá reakce vede k histopatologickým změnám – atrofiesliznice tenkého sřeva, nejvýznamnější průkaz probíhající celiakie

30. AUTOIMUNITNÍ HEPTITIDY • Různé typy onemocnění • Postihuje zvláště ženy, klinické příznaky nespecifické • Záchyt na základě jaterních testů • Neléčené….cirhóza • Typ I. – autoAb proti hladkému svalu (aktin), ANA • Typ II. – anti-LKM 1 (Liver Kidney Microsomes) • Typ II. – anti-SLA (Solubile Liver Ag)

31. PRIMÁRNÍ BILIÁRNÍ CIRHÓZA • 9x častěji ženy než muži • Začíná ve středním věku – svědění, únava • Zvýšené jaterní enzymy, zánět žlučovodů…cirhóza jater • autoAb proti Ag mitochondií, nejčastěji M2 • Zvýšená hladina IgM, IgG3

32. ORGÁNOVĚ SPECIFICKÉ AUTOIMUNITY • Postižení převážně jednoho orgánu • Postižení způsobeno • Autoreaktivní T-ly (Th1, Tc) • autoAb s cytotoxickým účinkem • Změna funkce postiženého orgánu • Přítomnost autoAb – důležitý dg znak • Demyelinizační choroby – pouze buňky, bez autoAb ______________________________________ Přehled: Hořejší, str.200; Bartůňková,Paulík str.40

33. Autoimunitní endokrinopatie • Hashimotova tyreoiditida – autoAb proti tyreoglobulinu, mikrozómům tyreocytů • Graves-Basedowova choroba – autoAb proti TSH • Juvenilní diabetes mellitus – autoAb proti Ag β-buněk pankreatu, GAD65 • Addisonova choroba – autoAb proti kůře nadledvin • Atrofická gastritida – autoAb proti parietálním buňkám a „vnitřnímu faktoru“ (transport vitaminu B12) • Autoimunitní poruchy reprodukce, předčasné ovariální selhání

34. Autoimunitní neurologická onemocnění • Myasthenia gravis – autoAb proti acetylcholinovému receptoru • Periferní demyelinizační neuropatie – autoAb proti gangliosidům • Roztroušená skleróza – autoAb nepřítomny

35. Autoimunitní cytopenie • Hemolytická anemie – autoAb proti ery Ag • Trombocytopenie – autoAb proti trombocytárním Ag • Neutropenie – autoAb proti FcR, β2 integrinům • Autoimunitní kožní onemocnění • Pemfigus – autoAb proti bazální vrstvě epidermis • Psoriáza – autoAb nepřítomny, autoreaktivní T-ly • Autoimunitní oční onemocnění • Uveitis – autoAb nepřítomny, autoteaktivní T-ly

36. TERAPIE AUTOIMUNITNÍCH ONEMOCNĚNÍ • Neznámé primární příčiny…nespecifická léčba –imunosuprese • Potlačuje aktivitu lymfocytů • Působí protizánětlivě • Systémové autoimunity: kortikoidy, azathioprin, cyclofosfamid, metotrexát • Autoreaktivní T-ly….cyklosporinA nebo Ab proti T-ly • Orgánově specifické autoimunity – substituce • Anti-TNF: RA, Crohnova choroba