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ACIDEMIA METILMALÔNICA

ACIDEMIA METILMALÔNICA. Bruno Medeiros Guardia Carla Serrano de Lima Lucas Porteiro Próspero Marcelo Sato Sano Marcelo Toledo Curti. ACIDEMIA METILMALÔNICA. Histórico Definição e Etiologia Epidemiologia e Manifestações Clínicas Diagnóstico Tratamento Grupos de Apoio.

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ACIDEMIA METILMALÔNICA

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Presentation Transcript

  1. ACIDEMIA METILMALÔNICA Bruno Medeiros Guardia Carla Serrano de Lima Lucas Porteiro Próspero Marcelo Sato Sano Marcelo Toledo Curti

  2. ACIDEMIA METILMALÔNICA • Histórico • Definição e Etiologia • Epidemiologia e Manifestações Clínicas • Diagnóstico • Tratamento • Grupos de Apoio

  3. ACIDEMIA METILMALÔNICA HISTÓRICO Definição e Etiologia Epidemiologia e Manifestações Clínicas Diagnóstico Tratamento Grupos de Apoio

  4. HISTÓRICO • Fim da Década de 60 – Oberholtzer et al.: • Paciente de 2 anos com disfunção tubular renal, crises de desidratação e acidose, falecendo durante uma descompensação. • Paciente de 6 anos com quadro semelhante: com instabilidade ácido-base e propensão à cetose. Foi encontrado ácido metilmalônico (AMM) em urina, sangue e LCS. Apresentava problemas de crescimento e motores, mas cognição normal.

  5. HISTÓRICO • Mesmo ano - Stokke et al.: • Família com 2 crianças mortas devido a acidose e coma; 3º filho produzia AMM em excesso, não respondendo à cobalamina parenteral; respondeu à hiperalimentação com aminoácidos, gorduras, glicose e outros carboidratos. • Outra paciente com quadro parecido respondeu à cobalamina.

  6. ACIDEMIA METILMALÔNICA • Histórico • DEFINIÇÃO E ETILOGIA: • Fontes de Propionil-CoA • Mutações: • Gene MCM • Via da Cobalamina • Epidemiologia e Manifestações Clínicas • Diagnóstico • Tratamento • Grupos de Apoio

  7. DEFINIÇÃO • Acidemia Orgânica (Grupo I): • Distúrbio metabólico  ↑ácidos orgânicos em fluidos biológicos • Mesmo grupo das acidemias Isovalérica (AIV) e Propiônica (APP) • Erro Inato do Metabolismo • Herança autossômica recessiva

  8. ETIOLOGIA • Etapa deficiente do metabolismo: Propionil-CoA AdoCbl Metilmalonil-CoA Succinil-CoA Mutase

  9. FONTES DE PROPIONIL-CoA • 50%: catabolismo de aminoácidos essenciais: • Valina • Isoleucina • Metionina • Treonina

  10. FONTES DE PROPIONIL-CoA Metionina Isoleucina Treonina Valina

  11. FONTES DE PROPIONIL-CoA • Catabolismo de ácidos graxos de cadeia ímpar (25%) • Fermentação na flora intestinal por bactérias aeróbias (25%) • Colesterol e timina

  12. ETIOLOGIAS • Mutação no gene MCM: Metilmalonil-CoA mutase • Mutação em genes relacionados à cobalamina

  13. MMADHC 2q23.2 MMAA 4q31.1 MMAB 12q4 MCEE 2p13.3 MMC 6p21

  14. MUTAÇÃO NO GENE MCM • Locus 6p21 • 188 mutações • ~ 55% missense (sentido trocado) • mut°  c.655a>t e c.1106g>a • mut- c.2080c>t • Algumas mutações são mais comuns em determinadas etnias

  15. MUTAÇÕES EM GENES DA COBALAMINA • MMAA (4q31.1-q31.2)  CblA (Importe mitocondrial de cobalamina) • MMAB (12q24) CblB (enzima) • Mutações nos genes que codificam CblC, CblD eCblF estão presentes em casos de AMM associada à homocistinúria

  16. ACIDEMIA METILMALÔNICA • Histórico • Definição e Etiologia • EPIDEMILOGIA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: • Neonatal Grave • Crônica Intermitente • Lentamente Progressiva • Complicações Secundárias • Diagnóstico • Tratamento • Grupos de Apoio

  17. EPIDEMIOLOGIA • Incidência: 1:50.000 • 50% dos pacientes possuem mutação no gene MCM • Os demais apresentam mutações em genes relacionados à cobalamina e à racemase (epimerase)

  18. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Varia de acordo com: • Gravidade do defeito enzimático • Momento de início da descompensação: • Desencadeada por: estresse catabólico • Acompanhada de: letargia, vômitos, desidratação e recusa alimentar • Formas: • Neonatal grave • Crônica intermitente • Lentamente progressiva

  19. NEONATAL GRAVE • 70% a 80% dos casos • Sintomas na primeira semana de vida • Sintomas inespecíficos de intoxicação: • Recusa alimentar • Sucção débil • Vômitos • Desidratação • Perda de peso • Distensão abdominal • Constipação intestinal • Disfunção neurológica

  20. CRÔNICA INTERMITENTE • Ocorre após infecções ou hiperingestão protéica • Sintomas digestivos (vômitos cíclicos) • Déficit de crescimento • Manifestações neurológicas • Acidose metabólica • Hiperamonemia • Cetonúria • Pancitopenia • Aversão a proteínas

  21. LENTAMENTE PROGRESSIVA • Pode ser oligossintomática • Sintomas digestivos • Atraso do DNPM • Atraso de crescimento ponderoestatural • Anorexia • Osteoporose • Hipotonia • Diagnóstico diferencial: RGE e doença celíaca

  22. COMPLICAÇÕES SECUNDÁRIAS • Neurológicas • Renais • Cutâneas • Cardiológicas • Alterações metabólicas: • Inibição em passos do metabolismo intermediário • Síntese de ácidos graxos anormais • Prejuízo ao ciclo de Krebs  diminuição de ATP

  23. ACIDEMIA METILMALÔNICA • Histórico • Definição e Etiologia • Epidemiologia e Manifestações Clínicas • DIAGNÓSTICO: • Exames de Triagem • Testes Bioquímicos Específicos • Diagnóstico Enzimático • Tratamento • Grupos de Apoio

  24. DIAGNÓSTICO • Baseado em: • Suspeita clínica • Exames de triagem • Testes bioquímicos específicos • Confirmação: • Estudos enzimáticos • Análise molecular

  25. EXAMES DE TRIAGEM • Acidose metabólica • Cetonemia e cetonúria • Hiperamonemia • Neutropenia • Trombocitopenia e/ou anemia • Glicose diminuída ou elevada • Lactato normal ou aumentado • Cálcio normal ou diminuído • Função hepática normal • Triagem urinária: teste do p-nitroamilina (AMM)

  26. TESTES BIOQUÍMICOS ESPECÍFICOS 1) Análise de ácidos orgânicos em fluidos biológicos por cromatografia de gases/ espectrometria de massa: • Urina: • Ácidos metilmalonato e metilcitrato • 3-hidróxipropionato • Propionilglicina • Plasma: • Metilmalonato

  27. TESTES BIOQUÍMICOS ESPECÍFICOS 2) Análise quantitativa de aminoácidos no plasma e na urina: • Perfil normal não exclui diagnóstico • Pode estar associada à homocistinúria

  28. TESTES BIOQUÍMICOS ESPECÍFICOS 3) Análise de carnitina livre e esterificada: • Diminuição da carnitina livre • Aumento de acilcarnitinas

  29. DIAGNÓSTICO ENZIMÁTICO • Determinação da atividade de metilmalonil-CoA mutase em fibroblastos • Incorporação de (14C) propionato em fibroblastos em presença e ausência de hidroxicobalamina em meio de cultivo

  30. DIAGNÓSTICO • Screening ao nascimento: • Análise de aminoácidos e acilcarnitina • Redução da mortalidade • Teste no portador: • Casos de acidúrias orgânicas identificadas na família • Orientação familiar • Teste pré-natal: • Atividade enzimática no líquido amniótico ou nas vilosidades coriônicas • Testes moleculares no DNA de células obtidas de vilosidades coriônicas ou por amniocentese

  31. ACIDEMIA METILMALÔNICA • Histórico • Definição e Etiologia • Epidemiologia e Manifestações Clínicas • Diagnóstico • TRATAMENTO: • Agudo • Crônico • Nutrição • Medicamentoso • Cirúrgico • Grupos de Apoio

  32. TRATAMENTO • Em casos de suspeita: • Suporte hemodinâmico e ventilatório • Correção da acidose de pH < 7,2 • Suspender o aporte protéico • Evitar o catabolismo mediante maior aporte calórico • Forçar a diurese • Tratamento das infecções intercorrentes • Eliminação de toxinas de forma rápida

  33. TRATAMENTO AGUDO • Crise/descompensação: • Restrição da ingestão protéica • Hidratação: fornecer solução glicosada e bicarbonato • Facilitar a eliminação de toxinas: hemofiltração, diálise e diálise peritoneal

  34. TRATAMENTO CRÔNICO • Nutrição: • Evitar danos em cérebro, rins, coração, pâncreas e manutenção do desenvolvimento • Reduzir produção de propionato: • Restrição de aminoácidos precursores • Restrição ácidos graxos de cadeia curta ímpar • Evitar jejum • Alimentação específica

  35. TRATAMENTO • Monitorização do tratamento dietético: • Estado nutricional: curva de peso, tônus e trofismo muscular • Parâmetros laboratoriais: dosagem de proteínas totais • Dosagem de ácidos orgânicos: metilmalonato na urina • Dosagem quantitativa de aminoácidos no plasma e na urina

  36. TRATAMENTO MEDICAMENTOSO • L-carnitina diária em crises agudas • Hidroxicobalamina para pacientes B12 responsivos • Antibióticos: metronidazol e neomicina

  37. TRATAMENTO CIRÚRGICO • Transplante hepático: • Aporte enzimático • Diminuir o avanço do retardo mental • Consideração de riscos • Melhora qualidade de vida • Não corrige defeito enzimático

  38. PROJETO DE LEI N° 123/99, DE 1999Câmara do Deputados RS • Art. 1° - O Estado, através de seus órgãos competentes, distribuirá PROPIMEX para o tratamento de portadores de Acidemia Metilmalônica. • Art. 3° - As despesas decorrentes da presente lei correrão à conta da seguinte dotação orçamentária: Secretaria da Saúde e do Meio Ambiente 2001.1375.4282.488 - Apoio Operacional às Ações de Saúde. Justificativa • A ingestão de PROPIMEX, de utilização exclusiva nos portadores da Acidemia Metilmalônica, é indispensável para a garantia de sobrevivência destes pacientes e melhoria de sua qualidade de vida. O uso não pode ser descontinuado e deve ser mantido pela vida toda. • O produto é fabricado nos Estados Unidos e na Inglaterra e sua utilização representa uma despesa significativa, inacessível nos casos até agora diagnosticados, considerando-se que o preço de uma lata é atualmente R$ 90,00, com consumo mensal estimado em 6 latas. Deputado Sérgio Zambiasi

  39. ACIDEMIA METILMALÔNICA • Histórico • Definição e Etiologia • Epidemiologia e Manifestações Clínicas • Diagnóstico • Tratamento • GRUPOS DE APOIO: • IGEIM • Instituto Canguru • Organic Acidemia Association

  40. GRUPOS DE APOIO • IGEIM- Instituto de Genética e Erros Inatos do Metabolismo • ONG criada em 2006 para ampliar as atividades do Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) • Médicos, portadores, familiares e associações de pacientes e conta com algum apoio da iniciativa privada • Ambulatório de Doenças Metabólicas Hereditárias (ADMH) e Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo (LEIM)

  41. GRUPOS DE APOIO • Instituto Canguru • 2002 –Fundação do Instituto Canguru por um grupo de familiares e amigos de pacientes que buscavam orientação e maiores informações sobre as doenças metabólicas hereditárias • Organização da Sociedade Civil de Interesse Público – OSCIP – sem fins lucrativos, para trocar informações, facilitar o acesso aos tratamentos e alertar a sociedade para a importância de um diagnóstico precoce • Público de aproximadamente 3.900 pessoas, tendo atendido neste ano cerca de 950 pessoas

  42. GRUPOS DE APOIO • Organic Acidemia Association • Organização voluntária sem fins lucrativos • Fornecer informação a familiares e profissionais de saúde • Screening, arrecadação de fundos e distribuição de dinheiro para pesquisa

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