Nevropatska bolečina Značilnosti in nove smeri zdravljenja

1. Nevropatska bolečinaZnačilnosti in nove smeri zdravljenja Milan Gregorič IRSR Ljubljana, 28. 5. 2004

2. Definicije Nevropatska bolečina je posledica primarne okvare ali disfunkcije perifernega ali osrednjega živčevja. Nociceptivna bolečina je fiziološki odziv na boleče dražljaje, ki lahko povzročijo okvaro tkiva. Nevropatska bolečina = kronična bolečina ? Kronična bolečina traja več kot tri mesece ali se ponavlja in je lahko stalna (presega čas celjenja tkiva po okvari). Mešane oblike nociceptivne + nevropatske so pogoste.

3. Mesta izvora bolečine • Nociceptorji (neprizadeti, nociceptivna bolečina) • Periferno živčevje Mesto okvare aksona(periferni živci, pleteži, korenine) Ganglij dorzalne korenine Simpatično živčevje • Centralno živčevje Hrbtenjača Zadnji rogovi, spinotalamična in druge proge Možgani Senzorična talamična jedra in drugi predeli

4. Sindromi nevropatske bolečine Periferne • Nevropatije - polinevropatije (diabetična), mononevropatije • Radikulopatije • Travmatske okvare živcev, pletežev, korenin • Poherpetična nevralgija • Nevralgija n. trigemini • Fantomska bolečina • Kompleksni regionalni bolečinski sindrom (tip II) Centralne • Okvare hrbtenjače (travmatske, ishemične, siringomielija) • Možganska kap • Multipla skleroza

5. Simptomi • Spontana bolečina Ostra, zbadajoča, bliskovita, pekoča, nočna, “elektriziranje” Dizestezije Parestezije • Izvabljena bolečina (mehanski, termični dražljaji) Alodinija – bolečina na normalno neboleče draženje Hiperalgezija – povečana odzivnost na normalno boleče dražljaje; primarna (periferna), sekundarna (razširjena, centralna,) _____________________________________________ Centralna nevropatska bolečina nastopa v predelih z moteno občutljivostjo.

6. Posledice kronične bolečine in spremljajoče težave • Telesne zmanjšana gibalna dejavnost motnje spanja • Psihične depresija anksioznost razdražljivost • Socialne težave pri vključevanju v družbo zmanjšana sposobnost za pridobitno delo veliki stroški za zdravljenje

7. Psihične motnje in bolečina DepresijaKronična bolečina Do 80% bolnikov z depresijo ima telesne simptome (Am J Psychiatry 1993; 150: 734-741). 65% do skoraj 100% bolnikov s kronično bolečino je depresivnih (Fishbain, MedClin North Am. 1999). Antidepresivi lajšajo nevropatsko bolečino. Telesna in duševna bolečina aktivirata enake predele možganov (sprednji cingulatni, prefrontalni korteks).

8. Diagnostika Etiološka - vzroki okvare živčevja. Anatomska - mesto okvare Ocenjevanje kakovosti, jakosti (3 stopnje), mesta, časa. Lestvice (McGillov vprašalnik, vizualno analogna skala - VAS, dnevnik, lestvica nevropatske bolečine – NPS); kakovost življenja. Klinični pregled , podrobna preiskava senzibilitete. Psihološki preskusi, psihiatrični pregled Laboratorijskepreiskave • Nevrofiziološke(EMG, ENG, EP), preiskave avtonomnega živčevja). • Kvantitativna senzorimetrija. • Slikovne preiskave (CT, MRI, fMRI) Farmakološki preskusi

9. Mehanizmi periferne nevropatske bolečine • Periferna senzitizacija • Nevrogeni vnetni odziv (nevropeptidi) • Ektopični izbruhi (efaptični prenos?) • Centralna senzitizacija • Centralna reorganizacija (vlaken A-beta) • Oslabitev centralne inhibicije • Simpatično vzdrževana bolečina ________________________________________ J.N. Campbell, Muscle and nerve, October 2001

10. Mehanizmi centralne nevropatske bolečine • Povečana dejavnost, občutljivost nevronov zadnjih rogov Oslabljen aferentni priliv (deaferentacija) Oslabljenizaviralni vplivi descendentni (serotonergični, noradrenergični), segmentni zaviralni vplivi (GABA, glicin) • Izdatnejše širjenje impulzov, povzročenih z (ne)bolečimi dražljaji navzgor (alodinija) • Povečana dejavnost nekaterih talamičnih nevronov • Okvara spinotalamične poti ?

12. Farmakološka terapija • Antidepresivi– TCA – Amitriptilin • Antiepileptiki – Gabapentin; Karbamazepin; Lamotrigin; Fenitoin; Valproat; Pregabalin. • Tramadol • Opioidi (morfin, fentanil, oksikodon, dihidrokodein) • Antagonisti NMDA • Lokalna terapija (lidokain) • Kanabinoidi (tetrahidrokarbinol)? • Kombinacije zdravil • Intratekalna terapija Neuropathic pain: Pathophysiology and treatment, IASP Press, Seattle, 2001

13. Antidepresivi • Antidepresivi (triciklični, SSRI) preprečujejo ponovni prevzem noraderenalina in serotonina, jačajo centralni zaviralni nadzor; ugoden je antidepresiven učinek. • Amitriptilin (75 – 100mg)najučinkovitejši, največ stranskih učinkov (sedativni, autonomni, srčni) Potrebna je skrbna titracija; počasno uvajanje (začetni odmerek 10-25 mg) Kontraindikacije: glaukom, epilepsija, srčne bolezni • Selektivni zaviralci ponovnega prevzema serotonina (SRRI) so manj učinkoviti od tricikličnih antidepresivov).

14. Antiepileptiki: Gabapentin (do 3600mg); Karbamazepin (do 1200mg); Lamotrigin (200-400mg); Pregabalin Stabilizirajo membrano, blokirajo Na+ kanale, zmanjšujejo nevronsko preobčutljivost. Gabapentin jenajbolj raziskan in klinično najbolj uporabljan. Povečuje tudi sintezo GABA, deluje na glutamatni sistem in na Ca++. • Zmanjšuje bolečino, ko druga zdravila odpovejo. • Učinkovitejši je pri zgodnji uporabi. • Izboljšuje spanje, razpoloženje in kakovost življenja. • Zmanjšuje spastičnost. • Uporaba je razmeroma varna. • Krvne in jetrne preiskave niso potrebne.

15. ODMERJANJE • Terapevtski odmerki 900-3600mg/dan 1.dan2.dan 3.dan 4.dan 5.dan 6.dan 3.teden 4.teden 300mg 600 mg900mg 1200 mg 1500mg 1800mg 2400mg 3600mg Zvečer Odmerke  900 mg/dan je potrebno dati v 3deljenih odmerkih. Prvi 300 mg odmerek ZVEČER pred spanjem, če se pojavijo neželeni učinki ostati na večernem odmerku dokler ne izzvenijo (cca 14 dni)Neurontin je mogoče titrirati do minimalnega terapevtskega odmerka 900 mg/dan v 3 dneh, lahko tudi počasneje.

16. NEŽELENI UČINKI • ZASPANOST • UTRUJENOST • OMOTICA • GLAVOBOL IN SLABOST • REDKEJE: BRUHANJE, POV. TEL. TEŽE, NERVOZNOST, NESPEČNOST, ATAKSIJA, NISTAGMUS, ANOREKSIJA Neželeni učinki pa so blagi do zmerni ter prehodnega značaja, IZZVENIJO OBIČAJNO V 14 DNEH • V študijah je le 8% bolnikov prekinilo zdravljenje zaradi neželenih učinkov

17. Opioidi Tramadol;Morfin; Fentanil; Oksikodon;Dihidrokodein so pri nevropatski bolečini manj učinkoviti kot pri nociceptivni bolečini ? Potrebni so višji odmerki. Opioidi lahko omilijo srednjemočno do močno nevropatsko bolečino (VAS > 5), ko odpovedo druga sredstva. Priporočljivi so opioidi s počasnim (vzdrževanim) sproščanjem. Hitro delujoče uporabimo pri prebijajoči bolečini. Učinke terapije skrbno spremljamo in odmerke prilagajamo, upoštevaje toleranco, kognitivne spremembe in (majhno) nevarnost odvisnosti.

18. Antagonisti receptorjev NMDA: Ketamin i/v, Dekstrometorfan, Riluzol, Memantin • Zmanjšujejo preobčutljvost hrbtenjačnih nevronov. • Zmanjšujejo hiperalgezijo • Zmanjšujejo spontano bolečino • Glavna težava so stranski učinki, zlasti psihični.

19. Lokalni anestetiki Anestetiki ( lidokain, prilokain; transdermalni obliž EMLA) in antiaritmiki blokirajo Na+ kanale, stabilizirajo membrano. Omilijo hiperalgezijo pri periferni senzitizaciji (pretirano so občutljivi nociceptorji; vzdražijo jih kateholamini, snov P, prostaglandin, bradikinin) Kapsaicin ?

20. Zdravljenjebolečin pri diabetični nevropatiji TCA amitriptilin 10-75 mg Gabapentin 300-3600 mg Tramadol 150-300 mg 1. vrsta Kombinacije zdravil 2. vrsta SSRI Opioidi Lamotrigin 200-400 mg 3. vrsta Celostna obravnava SSRI = selektivni zaviralci ponovnega prevzema serotonina; TCA = triciklični antidepresivi.

21. Zdravljenje bolečine po možganski kapi Amitriptilin75-100 mg Gabapentindo 3600 mg Lamotrigin200 mg Amitriptilin and gabapentin Karbamazepin400-1200 mg 1. vrsta Fizikalna terapija TENS 2. vrsta Poskus intratekalne terapije z baklofenom

22. Drugi postopki • Psihoterapija (vedenjsko kognitivna) • Fizikalna terapija Aktivne in pasivne vaje Kožna električna stimulacija (TENS) • Toksin botulin • (Nevro)kirurški posegi (DREZ) • Trajna intratekalna infuzija (morfij in klonidin) • Stimulacija hrbtenjače • Akupunktura • Komplementarne (alternativne) metode

23. Intratekalna terapija Morfin je intratekalno učinkovitejši pri nociceptivni bolečini, kot pri pri kronični nevropatski bolečini Učinkuje tudi na spastičnost. Intratekalno deluje neposredno na receptorje; manj je sistemskih neželenih učinkov; manjši so potrebni odmerki; manj je zasvojenosti. Poskusna stalna infuzija intratekalna infuzija omogoča boljšo napoved terapevtskih učinkov kot epiduralna in v bolusih. _________________________________________________ Neuraxial Medication Delivery, J.P. Prager, Spine V27, N22, 2002

24. Stimulacija hrbtenjače • Vključuje več nevrofizioloških mehanizmov (ni dokazov za učinke na endogene opioide) • Učinkuje na nevropatsko bolečino, najbolj na ishemično in simpatično vzdrževano bolečino, manj na bolečino pri okvarah višje od spinalnih ganglijev (ne pri avulziji korenin in siringomieliji). • Zmanjšuje spastičnost • Pred implantacijo je potreben preskus __________________________________________ Spinal Cord Stimulation, Mechanisms of Action, J.C. Oakley; J.P. Prager; SPINE, V 27, N22, 2002

25. Zaključki Mehanizmi, ki povzročajo nevropatsko bolečino, so kompleksni in vključujejo različna dogajanja na več ravneh centralnega in perifernega živčevja. Povezave med simptomi in mehanizmi bolečine še niso povsem pojasnjeni. Kronično bolečine pogosto spremljajo psihične in socialne težave. Zdravljenje nevropatske bolečine je usmerjeno, zahtevno, dolgotrajno in interdisciplinarno, predvsem farmakološko, fizikalno, vedenjsko-kognitivno ali kirurško. Nevropatske bolečine ne obravnavamo le kot simptom nevroloških okvar, ampak kot samostojno bolezen.