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Actualización sobre interacciones farmacológicas del tratamiento antirretroviral www.interaccionesHIV.com

Actualización sobre interacciones farmacológicas del tratamiento antirretroviral www.interaccionesHIV.com. Montse Tuset mtuset@clinic.ub.es Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona. 21 de Febrero de 2007. Interacciones de los antirretrovirales .

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  1. Actualización sobre interacciones farmacológicas del tratamiento antirretroviral www.interaccionesHIV.com Montse Tuset mtuset@clinic.ub.es Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona 21 de Febrero de 2007

  2. Interacciones de los antirretrovirales • Farmacocinéticas: • Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP • Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) • Metabolismo • Antimicobacterianos • Inmunosupresores • Antiepilépticos • Metadona • Estatinas • Otros • Nuevos ARV

  3. Inhibidores de la proteasa Antiácidos Anti-H2 IBP Riesgo de interacción Raltegravir Maraviroc Saquinavir/r(1000/100 mg bid) C12  AUC  C12  AUC  80% Poco claro Nelfinavir (1250 mg bid) Cmin  39% AUC  36% +++ Lopinavir/r(400/100 mg bid)    Poco probable  Fosamprenavir (1400 mg bid) Cmin 14% AUC  18% Cmin AUC  30%  Poco probable Fosamprenavir/r (700/100 mg bid)  Poco probable Atazanavir (400 mg qd) Cmin 42% AUC  41% Cmin & AUC   80% +++ Separar de –H2 FPV 1h despues de rani Atazanavir/r (300/100 mg qd) Cmin 28% AUC  18% Cmin & AUC   70% +++ Separar de –H2 Tipranavir/r (500/200 mg bid) Cmin 29% AUC  27% Poco probable Poco probable No hay datos Darunavir/r (400/100 mg bid)   Poco probable . Back D. adapted from SPCs

  4. ¿NFV + omeprazol? Estudio en voluntarios sanos - dosis múltiples de 40 mg c/24h de omeprazol nelfinavir + omeprazol ↓36% AUC NFV Es probable que pueda tener consecuencias clínicas Fang A [abstract A-384]. 46th ICAAC 2006.

  5. ¿ATV/r + IBP/anti-h2? Conclusiones • Anti-H2: • ATV ó ATV/r: 10h después ó 2h antes de la dosis de anti-H2 • IBP • ATV no asociar • ATV/r dosis únicas de IBP sin problema • ATV/r + dosis múltiples IBP • Elevada variabilidad interindividual • Algunos pacientes presentan adecuada eficacia virológica • Un cierto porcentaje no alcanza niveles adecuados Evitar ó TDM

  6. Interacciones de los antirretrovirales • Farmacocinéticas: • Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP • Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) • Metabolismo • Antimicobacterianos • Inmunosupresores • Antiepilépticos • Metadona • Estatinas • Otros • Nuevos ARV

  7. ↑digoxina - IP LPV/r aumentó los niveles plasmáticos de digoxina alrededor del 75% tanto en voluntarios sanos como en individuos con infección por VIH. RTV ↑86% AUC digoxina Wyen C [abstract P289]. 8th Int Congr on Drug Ther HIV Infect. Glasgow, 2006. Estudio en voluntarios sanos Dosis única 0,5 mg de digoxina antes y después de 2 semanas de tratamiento con SQV/r 1000/100 mg c/12h. ↑ AUC0-72h de digoxina un 49%. Ding et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76(1)73-84. • Probable mecanismo: inhibición del transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-P Kaeser B, Wafa J [abstract A-383]. 46th ICAAC San Francisco, 2006.

  8. Interacciones de los antirretrovirales • Farmacocinéticas: • Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP • Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) • Metabolismo • Antimicobacterianos • Inmunosupresores • Antiepilépticos • Metadona • Estatinas • Otros • Nuevos ARV

  9. Interacciones con tuberculostáticos # En general, se tiende a emplear la dosis habitual. Precaución pacientes raza negra (polimorfismos 2B6) mayor riesgo de toxicidad.

  10. 4s AUC Cmax Ctrough 44 5.1 3.3 59 5.9 4.0 61 6.6 4.2 33% 31% 12% 10s sola NVP Cmin <3 PK NVP 4 semanas N=16 ARV-naive with TB PK NVP 10 semanas PK NVP PK NVP PK NVP 4 sem 1mes….. ……. 10 sem 4 sem NVP (3TC/d4T) Anti-TBC 2RHZE/4RH STOP Anti-TBC CROI 2008.

  11. Sub-therapeutic nevirapine levels during combined Triomune ® (d4T/3TC/NVP) and tuberculosis treatment in Malawian adults • Estudio prospectivo en 27 pacientes adultos africanos HIV+ con tuberculosis • Iniciaron Triomune durante la segunda semana de tratamiento con Ripampicina. • Buena adherencia al tratamiento. • 34% de las 94 conc. plasmáticas de NVP determinadas fueron subterapéuticas (<3.0 mg/l) • 78% de los pacientes tuvo como mínimo una conc. plasmática inferior al nivel terapéutico. • No obstante,el 83% de los niveles bajos en las dos primeras semanas del estudio • 25% de las conc. de NVP en las semanas 4 y 8 fueron potencialmente tóxicas (>8 mg/L), vs. el 2% durante las dos primeras semanas. Ninguna concentración elevada provocó ictericia o elevación grave de transaminasas. • A los 4 meses de tratamiento, 20/27 pacientes continuaban con Triomune. Un paciente abandonó los ARV debido a hepatitis (sus conc. plasmáticas de NVP eran terapéuticas). Dos pacientes abandonaron el estudio voluntariamente y 4 murieron. van Oosterhout JJG [Abstract TUPE0091]. XVI IAS. Toronto, 2006.

  12. NVP + rifampicina Estudio multicéntrico tailandés (n=30) pacientes de bajo peso (46 vs 55 kg), HIV+ y TBC, rifampicina 2-6 semanas previas Cmin 2 semanas Cmin <3,1 mg/L↑CD4 12s CV <50 c/mL (IT) I) Rif. + NVP 400 mg/día* 1,9 mg/L 77%** + 76 53% ↑% rash (4/15) II) Rif.+ NVP 600 mg/día* 5,3mg/L 13%** + 88 43% *Escalada de dosis con 200 mg y 400 mg/dia x15d, respectivamente ** A las 2 semanas (durante la escalada de dosis) Las 2 primeras semanascasi un 80% de los pacientes presentaron niveles subterapéuticos (<3,1 mg/L). Iniciando con 400 mg/día↑% exantema Avihingsanon A [abstract 576]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, 2007.

  13. 1 No potenciados. Junto con RTV: ver RTV como potenciador farmacocinético.

  14. ¿El aumento de dosis de ATV (no potenciado) permite compensar la interacción con rifampicina? NO ATV/r 300/100 mg/24h • Estudio en voluntarios sanos (n=10) - Aumento de dosis de ATV a 300 ó 400 mg/12h (no potenciado con RTV) - AUC solo del 20-40% de las obtenidas con ATV 300mg/12h (inferiores a las obtenidas con ATV/r 300/100 mg/24h) ATV 300 mg/12h ATV 300 mg/12h ATV +rifamp. Acosta E (ACTG Protocol A5213) [abstract 575]. 14th CROI. Los Angeles 2007.

  15. ¿El aumento de dosis de ATV (no potenciado) permite compensar la interacción con rifampicina? NO ACTG 5213 Voluntarios sanos n=14 3 secuencias Rfp 600 mg/24h 8-11 días Rfp 600 mg/24h 11-15 días Rfp 600 mg/24h 8-11 días ATV/r 300/100 mg c/12h ATV/r 400/100 mgc/12h Incluidos n=3 Nauseas, vómitos y aumento de transaminasas HaasD [abstract 766b]. 15th CROI. Boston 2008.

  16. Interacciones de los antirretrovirales • Farmacocinéticas: • Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP • Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) • Metabolismo • Antimicobacterianos • Inmunosupresores • Antiepilépticos • Metadona • Estatinas • Otros • Nuevos ARV

  17. Inmunosupresores Comentarios interac. Primer paso intestinal CYP3A4 substrato de gp-P CYP1A y CYP3A CYP3A4 substrato de la gp-P Glucuronidación • Ciclosporina (CsA) • Tacrolimus • Sirolimus • Micofenolato TDF: posible nefrotoxic CsA/TCL Posible Cp con IP (se han requerido  imp dosis CsA y tacrolimus con Kaletra®) Posible↓Cp con ITINN: interacción menos importante Precaución. Monitorizar. Sinergia con ABC,ddI y TDF. ABC se glucuronida ¿IT? NFV y RTV podrían Cp MFL IT poco probable con otros ARV

  18. Interacciones de los antirretrovirales • Farmacocinéticas: • Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP • Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) • Metabolismo • Antimicobacterianos • Inmunosupresores • Antiepilépticos • Metadona • Estatinas • Otros • Nuevos ARV

  19. Kaletra ® - LamotriginaVoluntarios sanos (n=24) Ajuste dosis día +23 según la  Cmin lamotrigina (dia +20/+10): • 55% Cmin lamotrigina • Glucuronidación Duplicar dosis LMT 100 mg c/12h LMT 200 mg c/12h + Kaletra® LMT 100 mg c/12h + Kaletra® van der Lee MJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(2):159-68.

  20. ↑Carbamacepina - LPV/r y NFV Paciente VIH+ de 50 años Tramiento con carbamacepina inicio LPV/r … somnolencia, confusion, debilidad y eritema cutáneo. ↑46% Cp CBZ. stop LPV/r; inicio NFV. Tres días después del cambio …. mismos síntomas. ↑53% Cp CBZ. En ambos episodios la dosis de carbamazepina se redujo un 33% y los síntomas desaparecieron. ↓ dosis CBZ 25 - 50% cuando se inicia tratamiento con un IP Monitorizar niveles de antiepiléptico 3-5 días después …. …. y de IP Bates DE, et al. Ann Pharmacother. 2006 Jun;40(6):1190-5.

  21. Interacciones de los antirretrovirales • Farmacocinéticas: • Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP • Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) • Metabolismo • Antimicobacterianos • Inmunosupresores • Antiepilépticos • Metadona • Estatinas • Otros • Nuevos ARV

  22. Interacciones con metadona (I)

  23. Interacciones de los antirretrovirales • Farmacocinéticas: • Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP • Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) • Metabolismo • Antimicobacterianos • Inmunosupresores • Antiepilépticos • Metadona • Estatinas • Otros • Nuevos ARV

  24. T20 Maraviroc Raltegravir No se espera Interacción con estatinas Riesgo de toxicidad Puede requerir Aumento de dosis

  25. Rosuvastatina – LPV/r • A pesar de que rosuvastatina no es un substrato del CYP3A4, en presencia de LPV/r se observaron aumentos de 2 veces en el AUC de rosuvastatina (20 mg/día). Hoody D. [abstract 564]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, 2007.

  26. AUC Cmax Ctrough 28 2.5 0.19 39 5.8 0.16 +37% +123% Pham P, CROI 2008, abstract 767

  27. Interacciones de los antirretrovirales • Farmacocinéticas: • Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP • Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) • Metabolismo • Antimicobacterianos • Inmunosupresores • Antiepilépticos • Metadona • Estatinas • Otros • Nuevos ARV

  28. Fluticasona inhalada + RTV => Sd Cushing Arrington-Sanders R, Hutton N, Siberry GK. Ritonavir-fluticasone interaction causing Cushing syndrome in HIV-infected children and adolescents. 1: Pediatr Infect Dis J. 2006 Nov;25(11):1044-8. Johnson SR, Marion AA, Vrchoticky T, Emmanuel PJ, Lujan-Zilbermann J. Cushing syndrome with secondary adrenal insufficiency from concomitant therapy with ritonavir and fluticasone. J Pediatr. 2006; 148(3): 386-8. Clevenbergh P, Corcostegui M, Gerard D, Hieronimus S, Mondain V, Chichmanian RM, et al. Iatrogenic Cushing's sd. in an HIV- patient treated with inhaled corticosteroids (fluticasone propionate) and low dose ritonavir... J Infect 2002;44:194-195. Hull M, Phillips E, Harris M, Bondy G, Leong P, J Toy, et al. High Risk of Unrecognized Adrenal Suppression and Symptoms of Steroid Excess in HIV+ Clinic Patients Exposed to Ritonavir and Topical Fluticasone: Results of a Case-control Study [abstract 772]. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Denver, Colorado, USA. February 5-8, 2006. Fluticasona: extenso metabolismo CYP 3A Alternativa: betametasona

  29. EFV: nuevos datos diltiazem • ↓ 60-69% AUC de diltiazem (240 mg/día): es probable que requiera aumento de dosis. +EFV Kaul S [abstract 561]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, 2007.

  30. +EFV EFV: nuevos datos itraconazol • ↓ 37-44% AUC de itraconazol: es posible que deba utilizarse un antifúngico alternativo. Kaul S [abstract 561]. 14th CROI 2007.

  31. Antifúngicos imidazólicos Recomendaciones de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero de 2008)

  32. Antidepresivos IRSS Pharmacokinetic interaction between TMC114, a new protease inhibitor, and the selective serotonin reuptake inhibitors, paroxetine and sertraline Estudio de fase I, abierto, aleatorizado y de diseño cruzado en voluntarios sanos (n=36). 2 paneles que recibieron 3 tipos de tratamiento: 1º panel recibió A) TMC114/r 400/100mg/12h B) Paroxetina 20mg/día (B) C) Paroxetina 20mg/día + TMC114/r 400/100mg/12h 2º panel A) TMC114/r 400/100mg/12h D) Sertraline 50mg/día E) Sertralina 50mg/día + TMC114/r 400/100mg/12h • TMC114/r sin cambios. • ↓ 50% AUC sertralina (50 mg/día) • ↓ 40% AUC paroxetina (20 mg/día) Monitorización de la clínica y aumento de dosis del antidepresivo en caso necesario. Sekar V, et al. [abstract P295]. 8th Int Congress Drug Ther HIV Infect. Glasgow, UK, 12-16 November, 2006.

  33. 82 673 54 304  55% AUC bupropion: puede tener consecuencias clínicas en su uso como deshabituación del tabaco o como antidepresivo. CROI 2008

  34. Kaletra Tablets Aluvia Tablets 200/50 mg Kaletra Pediatric Tablets Aluvia Pediatric Tablets 100/25 mg Ng J, CROI 2008, abstract 665

  35. ~

  36. Interacciones de los antirretrovirales • Farmacocinéticas: • Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP • Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) • Metabolismo • Antimicobacterianos • Inmunosupresores • Antiepilépticos • Metadona • Estatinas • Otros • Nuevos ARV

  37. Nuevos Antirretrovirales: Raltegravir MK 0518 • MK-0518 es un nuevo inhibidor de la integrasa • Se metaboliza principalmente por glucuronidación y no presenta in vitro efecto inductor ni inhibidor enzimático. • Los resultados de este estudio confirman este hecho, ya que MK-0518 no modificó las concentraciones plasmáticas de midazolam, conocido substrato del CYP3A4. IwamotoM [abstract P300]. 8th Int Cong. Glasgow, 2006.

  38. Nuevos Antirretrovirales: Raltegravir MK 0518 Rifampicina estudio abierto en voluntarios sanos (n=10) • ↓ 61% la Cmin MK-051 • ↓ 40% el AUC MK-051 • ↓ 38% Cmax. que recibieron una dosis única de 400 mg de MK-0518 antes y después de 15 días de tratamiento son 600 mg/día de rifampicina. Los fármacos se administraron en ayunas. • No se observaron efectos adversos graves. • Valorar ↑800 mg/día RAL Rifampicina ↓ 40% el AUC MK-0518 Iwamoto M [abstract P299]. 8th Int Cong. Glasgow, 2006.

  39. Nuevos Antirretrovirales: Raltegravir MK 0518 Estudios en voluntarios sanos. • EFVredujo de forma moderada los parámetros farmacocinéticos de RAL (dosis única): ↓36% en el AUC. Significado clínico incierto. • RTVno modificó significativamente la farmacocinética de RAL (estudio con dosis únicas de RAL). Iwamoto M, [abstract A-373]. 46th ICAAC. San Francisco 2006. • ATV/r:↑41%AUC de RAL; ↑77% Cmin de ARL Mistry GC [abstract P291]. 8th Int Cong. Glasgow, 2006. • Tenofovir: probablemente interac. sin importancia clinica con RAL En dosis múltiples ↓ 10% AUC de TDF, ↑ 49% AUC de RAL Wenning LA [abstract A-375]. 46th ICAAC. San Francisco, 2006. • TPV/r↓ 24% el AUC de RAL ; ↓55% su Cmin. (Estudio con dosis múltiples de 400 mg c/12 de RAL). No requiere aumento de dosis. Wenning LA [abstract A-374]. 46th ICAAC. San Francisco, 2006. • TPV/r↓ 74% Cmin de RAL Long K. [abstract PS4/6]. 11th EACS. Madrid,, 2007.

  40. Raltegravir + TPV/r. Eficacia a las 24 semanas (BENCHMRK-1 Y 2) • Un 70% de los pacientes alcanzaron • una CV <50 copias/mL a las 24 semanas. • No requiere ajuste de dosis Kumar PN. 11th European AIDS Conference 2007. Abst 7.2/06. Wenning LA. 46th ICAAC 2006. Abst A374.

  41. Estudios de farmacocinética: Efectos de Maraviroc (UK-427,857) en otros fármacos • Substrato del Substrato del CYP 3A4 y de la glicopreoteína-P • Los datos in vitro muestran que maraviroc (MVC) no es un inhibidor metabólico; por lo tanto no se esperan este tipo de efectos. • Los datos clínicos confirman que maraviroc no es un inhibidor ni un inductor del CYP3A4 • Midazolam • Oral Contraceptive Son sustratos del CYP3A4 que están siendo estudiados en combinación con maraviroc. No requiere ajuste de dosis: 3TC, AZT, TDF, NVP, CTX, anticonceptivos Abel S et al. Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004. Abstract 5.7Abel S et al. 43rd ICAAC 2003. Abstract A-1619 Study 1002/1005/1012

  42. Estudios farmacocinéticos: Efecto de otras drogas sobre Maraviroc (UK-427,857) • Inhibidores metabólicos ↓ dosis 150 mg/12h En cambio.. TPV/r ó FPV/r 300 mg/12h • Ratio MVC + inhibitor/MVC + placebo; • ** Fortovase™ a Data on file b Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV 2004. Abstract P283 c Abel S et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004. Abstract 5.8 Study 1006/1013/1025

  43. Estudios farmacocinéticos: Efecto de otras drogas sobre Maraviroc (UK-427,857) • Inductores metabólicos ↑ dosis 600 mg/12h .. En cambio NVP 300 mg/12h EFV+rifampicina+MVC No recomendado * Ratio MVC + inducer/MVC + pbo Study 1011 Jenkins T et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004. Abstract 5.4

  44. Estudios farmacocinéticos: Efecto de otras drogas sobre Maraviroc (UK-427,857) • Inhibidores metabólicos + inductores • Ratio MVC + inhibitor/MVC + pbo; • ** Fortovase™ prevalece efecto inhibidor: ↓dosis 150 mg/12h Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV 2004. Abstract P284 Study 10021

  45. Agradecimientos • Al Dr Esteban Ribera. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Vall d´Hebron de Barcelona, …… por haberme cedido diapositivas del resumen del CROI 2008.

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