DIABETES Prof. Dr. Juan Ricardo Cortés Cátedra de Clínica Médica I HSR

1. DIABETES Prof. Dr. Juan Ricardo CortésCátedra de Clínica Médica I HSR Diabetes Care,36,Suppl 1,January 2013

2. La cantidad de gente con diabetes crecerá más del doble en los próximos 25 años 171 millones de personas en 2000 366 millones proyectadas para 2030 Wild S et al. Diabetes Care 2004;27(5):1047-53 Hossain P. et al.N Engl J Med 2007;356(3):213-15. 33,9 42,3 79,4 20,7 37,4 52.8 161% 28,3 31,7 104% 20,0 19,7 58,1 32% 150% 164% 72% 22,3 33,0 18,6 7,1 13,3 162% 1,7 0,9 148% 2000 2030 98%

3. Prevalencia de Diabetes en Argentina • Entre el 8,5 y el 9,7 % de la población tiene DBT tipo 2 • Con diagnostico sólo el 50% • De los que tienen Dx sólo el 30 % hace trat. • De los que hacen trat el 66% no tiene buen control metabólico

4. Clasificación • Tipo 1 (resultado de la destrucción celular, usualmente hacia una deficiencia absoluta de insulina) • Tipo 2 (resultado de un progresivo defecto secretorio sobre una base de insulino resistencia) • Otros tipos específicos (por ej. Defectos genéticos en la función , en la función de la insulina, enfermedades del páncreas exocrino, drogas para VIH ó trasplantes de órganos) • Gestacional (diagnóstico durante el embarazo) Diabetes Care,36,Suppl 1,January 2013

5. Disparador inmunológico Alteraciones inmunológicas Predisposición genética Alteración progresiva de la liberación de insulina Diabetes manifiesta “Luna de miel” Masa de Células beta (% del máx) No Diabetes Diabetes Nacimiento Tiempo (años) Modelo temporal de desarrollo de Diabetes de Tipo 1

6. Criterios diagnósticos de Diabetes • Síntoma de diabetes y una glucemia casual  200 mg/dL. Síntomas: poliuria, polidipsia polifagia,astenia, pérdida inexplicada de peso. ó • Glucemia en ayunas  126 mg/dl. Ayuno es no ingesta por + de 8 horas. ó • Glucemia  200 mg/dL en una CTGA. HbGlicosilada  6.5 Diabetes Care 36,Suppl 1, January 2013

7. DIABETES GESTACIONAL Diagnóstico Glucemia en ayunas  a 92 .Se solicita POTG 75 gr. de Glucosa Glucemia 1 hora  180 mg/dl 2hora  153 mg/dl Diabetes Care,36,Suppl 1,January 2013

8. Detección de D2 en niños • Sobrepeso con BMI > percentilo 85% ó peso >120% del ideal para la altura y dos ó más de los siguientes criterios: • Tener familiares de 1er ó 2do grado diabéticos • Pertenecer a una etnia de alto riesgo • Condiciones asociada a IR: acantosis nigricans, HTA, dislipidemia, Síndrome de ovario poliq., • Historia materna de diabetes o D. Gestacional • A partir de los 10 años (repetir cada 3 a) Diabetes Care,36,Suppl 1,January 2013

9. >200 200 Diabetes CTA 140 Diabetes G Ay >126 <140 Normal Normal G Ay <100 0 30 60 90 120 150 180 Minutos CTGA Diagnóstico de las clases glucémicas: Normal, Pre-Diabetes y Diabetes Plasma Glucosa (mg/dL) GAA Ayunas C

10. Comienzo del tratamiento La función de la célula está reducida cuando se diagnostica 100 100 Sin diagnóstico 80 80 60 60 50% de función de la célula βaldiagnóstico Función de la célula β (%) 40 40 p< 0.0001 20 0 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 Tiempo(años) HOMA model, diet-treated (n = 376) Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21–S25.

11. Epidemiología OBESIDAD , SEDENTARISMO,COMIDA CHATARRA AUMENTO DBT TIPO 2 DESDE LA DÉCADA DEL `80. AUMENTO DE TOLERANCIA ALTERADA A LA GLUCOSA. Variabilidad geográfica de incidencia de DM (Factores genéticos, ambientales y culturales) 2000: Prevalencia: 0.19% en personas < 20 años y 8.6% en > 20 años. En > 65 años es de 20.1%. Diferencias raza/etnias: Año 2000 (Prevalencia de DM en EEUU 13%) Afroamericanos 16.5% Hispanoamericanos 10.2 % Americanos nativos 8% Blancos no hispánicos 7.8 %

12. DIABETES: IMPACTO A LA SALUD CEGUERA* ESPERANZA DE VIDA  5 a 10 AÑOS AMPUTACIONES* FALLA RENAL* DIABETES 3a CAUSA DE MUERTE DAÑO A LOS NERVIOS EN EL 60 al 70% DE LOS PACIENTES ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR  4 veces DISFUNCION SEXUAL 40 a 60% • La diabetes en la 1ª causa en el desarrollo de la insuficiencia renal, en los nuevos casos de ceguera y de las amputaciones no traumáticas. Diabetes Statistics. Oct.1995 (update 1997) NIDDK publication NIH 96-3926. Harris MI. In: Diabetes in America 2nd. Ed. 1995: 1-13

13. SIGNOS Y SÍNTOMAS

14. Fisiopatología de la Aterogenesis en la DBT Diabetes mellitus  Glucagon HiperglucemiaExceso de ácidos grasos libresResistencia Ins INCRETINAS Estrés oxidativo PKC RAGE.Polioles AMILINA Endotelio ON Endotelina Angiot. II ON Angiot. II NF- kß ON y prostaciclina factor tisular y PAI-1 Vasoc., HTA, CML vascular Inflamación citoquinas VCAM, ICAM Trombosis Activ. Plaquetas fibrinolisis Aterogénesis

15. Las Incretinas Tienen Funciones Fisiológicas Importantes Las incretinas son hormonassegregadasporlascélulasendócrinas del intestino(GLP-1:Polipeptido simil Glucagon y GIP:polipeptidoinsulinotropodependiente de glucosa) Influyen en la homeostasis de la glucosa a través de la secreción de insulinadependiente de glucosa, la supresión del glucagón postprandial, y el retraso del vaciamientogástrico Se descubrieroncuando la glucosaadministradaporvía oral producía > estimulación de la liberación de insulinaquecuando se alcanzaba un nivel de glucosaequivalenteporinfusión EV Este fenómeno se denomina “efectoincretina” El efectoincretinarepresenta 60% de la liberación total de insulinaluego de una comida

16. GLP 1: Producido por las cel L enteroendocrinas en el ileon distal y colon. Se secreta minutos después de que comienza la ingesta y es controlada a través de mecanismos neurales y endocrinos. Es inactivado por DPP-IV. Tanto su inactivación como su clearence renal hacen que tenga una VM muy corta (minutos). GLP-1 estimula la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagon y el vaciamiento gástrico. También activa regiones en el SNC importantes para la saciedad. Expande la masa de celula B por estimulación de su proliferación e inhibición de su apoptosis. El analogo que se usa es el Exenatide

17. GLP 1

18. Funciones del GIP(Polipeptido insulinotropico dependiente de glucosa) • Aumenta la secreción de insulina • Aumenta la masa de células Beta • Favorece el clearance de TG •  la actividad de la Lipoproteinlipasa

19. AMILINA (analogo Pramlintide) • Es cosecretada con la Insulina por las cel B en respuesta a la ingesta,presenta receptores en las cel.ß y en el SNC • Modula el ingreso de glucosa por reducir el vaciamiento gástrico y glucagon • Disminuye la glucosa hepática y estimula su captación. • Es anorexigeno estimulando el NPY

20. IR MECANISMO FISIOPATOLOGICO: • Glucotoxicidad:Glicación de proteinas y glucocilación enzimática de membranas basales Inhibe replicación y neogenesis Cél. . Estimula apoptosis .Activa via polioles Estimula producción de Strés Oxidativo. Disminuye GLUT-2 y 4. • Lipotoxicidad: Aumenta Radicales Libres. Dismiuye GLUT-2 y 4. Mayor relación HK/GK. Estimula apoptosis. Inhibe neogenesis de células ß.

21. VIA DE LOS POLIOLES Sorbitol Dehidrogenasa (SDH) Aldosa Reductasa (AR) Glucosa Sorbitol Fructuosa HK NAD NADH NADP G6P NADPH Se muestra la conversión de glucosa en sorbitol por acción de la AR y la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida (NADPH) y la conversión de sorbitol en fructuosa por la SDH y la nicotinamida adenina dinucleótido Oxidada HK hexokinasa – G6P Glucosa 6 fosfato

22. Morfologia islotes pancreaticos: Defectos estructurales son evidentes en Diabetes tipo 2 Type 2 diabetes Normal Amyloid plaque Alpha-cells (glucagon) Beta-cells(insulin) • Disorganised and misshapen • Marked reduction in beta-cell number • Amyloid plaques Adapted from: Rhodes. Science 2005;307:380–4

23. Hiperglucemia basal y post prandial FASE POSTPRANDIAL Hiperglucemia Picos Continua GPP GC Toxicidad aguda Alt. lipidos- TA Alt. ON Alt. macrovascular Toxicidad crónica AGE LESION TISULAR Factores Aceleradores Independientes HTA - DISLIPEMIA Factores Genéticos determinantes de la susceptibilidad COMPLICACIONES DIABETICAS Del Prato S. 2001

24. Diabetes tipo 2 está asociada a serias complicaciones crónicas Microvasculares Macrovasculares Enfermedead Cerebrovascular Retinopatía diabética Stroke 2- a 4 veces de incremento de mortalidad por stroke 3 1causa de ceguera en pacientes en edad laboral Enfermedad Cardiovascular IAM Nefropatía diabética 75 – 80 % pacientes diabéticos mueren de ECV4 1ª Causa de enfermedad renal terminal2 Enf. Vascular periférica Neuropatía diabética Causa principal de amputación no traumática de miembros inferiores5 1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al.Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.

25. Criterios para screening en asintomáticos • Todos los 45 años (sobre todo en BMI >25) y si es normal repetirlo en 3 años. • En personas <45 años con BMI >25 y uno ó más de los siguientes elementos: • Ser sedentario • Tener familiar de 1er grado diabético • Ser miembro de etnia de alto riesgo • Haber tenido hijos >4 kg ó D. Gestacional • Ser hipertenso • Tener HDL-C <35 mg/dL ó Tg >250 mg/dL • Tener condiciones clínicas de IR: SOP, acantosis, etc. • Haber tenido GAA ó IG previas • Tener historia de enfermedad vascular

26. Evidencias con intervención temprana:reducción del riesgo de desarrollar diabetes Estilos de vida No-Tiazolidinedionas Tiazolidinedionas STOP-NIDDM6 DPS1 Da Qing2 FHSG4 DPP3 IDPP5 IDPP5 XENDOS7 DPP8 TRIPOD9 DPP3 DREAM10 MET + lifestyle Gliclazide MET Acarbose MET Orlistat + lifestyle Troglitazone Rosiglitazone 0% 26%* 25%† 28%* 31%† 37%† 42%* 50%† 58%* 58%† 60%† 75%† 1Lindström J, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14:S108–S113. 2Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20:537–544. 3Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002; 346:393–403. 4Karunakaran S, et al. Metabolism 1997; 46(Suppl 1):56–60. 5Ramachandran A, et al. Diabetologia 2006; 49:289–297. 6Chiasson JL, et al. Lancet 2002; 359:2072–2207.7Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004; 27:155–161. 8Knowler WC, et al.Diabetes 2005; 54:1150–1156.9Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51:2796–2803.

27. Anamnesis HC completa enfatizando aspectos relevantes tales como : Obesidad o sobrepeso,tipo de alimentación,drogas ingeridas Antecedentes familiares de DBT FR CV Ejercicio Tabaquismo Alcoholismo Síntomas de hiperglucemia: Poliuria Polidipsia Polifagia Pérdida de peso Fatiga Visión borrosa Infecciones superficiales frecuentes (vaginitis,balanitis, micosis) Cicatrización tardía o lenta de heridas en piel

28. Examen físico • Presión arterial incluyendo medición ortostática. FC en reposo y con cambios posturales • Examen de fondo de ojos • Palpación de tiroides • Examen de la piel (por ej: acantosis nigricans )

29. Examen físico • Examen de los pies • Inspección • Palpación de pulsos pedios y tibiales posteriores • Determinación de reflejos patelares y aquíleos • Determinación de sensibilidad vibratoria y sensación del monofilamento

30. Laboratorio • HbA1c • Colesterol total, LDL-C, HDL-C y Tg • Hepatograma • Orina completa y Microalbuminuria • Creatinina y cálculo del clearance de creatinina • TSH • Screening para enfermedad celíaca en D1

31. Derivaciones • Examen oftalmológico • Planificación familiar para mujeres fértiles • Nutricionista • Educación en diabetes

32. Control Glucémico: Automonitoreo • El AMGC debe ser hecho 3 ó más veces en los pacientes con múltiples inyecciones de insulina • Para pacientes con ADO o sólo estilos de vida, el AMGC es útil en lograr objetivos . • El AMGC es apropiado para lograr los objetivos de glucemia postprandial . • Evaluar rutinariamente la técnica, destreza y el uso de los datos por parte del paciente - AMGC:automonitoreo glucémico ADO: antidiabéticos orales

33. HbA1c • Realizar HbA1c al menos 2 veces al año en los pacientes que logran objetivos y que tienen AMGC estable • Realizar HbA1c cada 3 meses en quienes se ha cambiado la terapéutica o en quienes no se logran los objetivos glucémicos • Actualmente el uso de HbA1c para el diagnóstico es recomendado con métodos estandarizados de laboratorio

34. Objetivos de HbA1c • Menor HbA1c se asocia con reducción de complicaciones microvasculares y neuropáticas y posiblemente reducción de enfermedad macrovascular

35. 37% 43% HbA1c 1% 21% 14% 12% Disminución de la HbA1c es asociada con una reducción de las complicaciones Complicaciones microvasculares ej.enfermedad renal y ceguera * Amputación o severa enfermedad vascular periférica* muerte relacionada con diabetes* Ataque cardíaco* * p<0.0001 ** p=0.035 ACV** Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.

36. Tratamiento Intensivo de la Diabetes y Enfermedad Cardiovascular en Pacientes con Diabetes tipo 1 The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group N Engl J Med Volume 353;25:2643-2653 December 22, 2005

37. Resultados del DCCT • Estudió 1441 voluntarios con DBT 1 y comparó un grupo con tratamiento intensivo de Insulina para llevar la A1C a 6 o < y un grupo sin tratamiento intensivo • En el grupo 1 hubo < retinopatia (76%),nefropatia(50%),y polineuropatia (60%),eventos cardiovasculares mayores(42%),IAM no fatal, Stroke (57%)

38. Objetivos de HbA1c • Menor HbA1c se asocia con reducción de complicaciones microvasculares y neuropáticas y posiblemente reducción de enfermedad macrovascular • El objetivo para pacientes en general es HbA1c <7% • El objetivo para el paciente individual es <6,5% si no hay significativa hipoglucemia • Manejo glucémico agresivo con insulina en embarazo, enfermo crítico, postoperatorio y post IAM ,etc • Menos estricto control en historia de hipoglucemia severa, condiciones cómorbidas, niños pequeños y ancianos Diabetes Care,36,Suppl 1,January 2013

39. Grupo de PA Grupo Lipidos Glucemia PAS < 120 PAS < 140 Grupo Grupo 1178 1193 1383 1374 Grupo mm Hg mm Hg A B 1184 1178 1370 1391 A1c < 6.0% 5128 7.0% <= A1c <= 7.9% 5123 2362 2371 2753 2765 4733 5518 10,251 Diabetes Mellitus: criterios de control Estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Inicio: enero 2001 con 10.251 adultos con diabetes 2 Prevista finalización: junio 2009 Objetivo: efecto de un control intensivo de glucemia ,PA, y lipidos en la tasa de eventos cardiovasculares

40. StandardGlycemic Control Intensive Glycemic Control Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y) Diabetes Mellitus: criterios de controlACCORD: Deaths in Intensive vs Standard Glycemic Control Groups 6 Febrero 2008: finalizado de manera prematura !!!

41. Objetivosglucémicos 2014 Dieta + ejercicio + metformina metformina + (Ins ó SU ó TZD o inhibidores de la DPP-IV o Exenatide 10 dosis y combinaciones ADOs + insulina basal Insulinosensibilizador + 2-3 dosis insulinas premezcladas 9 Insulinosensibilizador + inyecciones múltiples de insulina HbA1c (%) 8 7 6 Duración de la diabetes

42. DISTRIBUCIÓN DE LA DOSIS DE INSULINA DIARIA 100 % Dosis total: 0.7 U/Kg/día PREPRANDIAL 30-50% BASAL 50-70 % D C A M 1 U/10 g HdeC / 1 U/50mg/dl de glucemia Ambos criterios se deberán ajustar a c/paciente y a c/momento del día

43. Recomendaciones nutricionales • Ingesta de grasas • Las grasas saturadas deben no ser >7% • La ingesta de grasa trans debe ser minimizada • Ingesta de carbohidratos • El conteo de HdC e intercambios es la principal estrategia para lograr el control glucémico • El uso del Índice Glucémico y de la Carga Glucémica da un modesto beneficio adicional • Dietas con restricción de HdC (<130 g/d) no son recomendables (efectos desconocidos a largo plazo)

44. Comida IG glucosa =100 Porción servida Gr H de C Carga glucémica Flan 65 70 g 48 g 31 Coca Cola 53 250 mL 26 g 14 Fanta Regular 68 250 mL 34 g 23 Jugo manzana 40 250 mL 29 g 12 Jugo naranja 50 250 mL 26 g 13 Gatorade 78 250 mL 15 g 12 Pan blanco 95-100 30 g 15 g 15 Arroz cocido 64 150 g 36 g 23 Yoghurt 36 200 g 9 g 3 Manzana 38 120 g 15 g 6 Banana 52 120 g 24 g 12 Uva 49 120 g 19 g 9 Naranja 42 120 g 11 g 5 Durazno 42 120 g 11 g 5 Lentejas 29 150 g 18 g 5 Pizza 80 100 g 27 g 22 Porotos 28 150 g 25 g 7 Ensure Plus 40 237 mL 47 g 19 Glucerna 31 237 mL 23 g 7 Ñoquis 68 180 g 48 g 33 Ravioles 39 180 g 38 g 15 Espaguetis 38 180 g 48 g 18

45. Actividad Física • 150´/sem de ejercicio aeróbico moderado (50-70% de FcMáx) y/o 90´/sem de ejercicio aeróbico vigoroso (70% de FcMáx). Distribuir en 3 d/sem y con no más de 2 d consecutivos sin actividad física • Si no hay contraindicaciones, los D2 deberían hacer ejercicios de resistencia de los grupos musculares mayores (3 series de 8-10 repeticiones) Diabetes Care,36,Suppl 1,January 2013

46. Efectos de la AF en DBT • Mejoría del perfil lipídico • Mejoría de la HTA leve y moderada y mejoría del tono autonómico • Mejoría en la composición física: reducción de peso junto con la dieta, Preservación de la masa magra, reducción de la adiposidad abdominal • con disminución de la insulinorresistencia • Reducción de la inflamación sistémica y estrés oxidativo • Reducción del estado procoagulante • Mejoría de la función endotelial • Mejoría de la sensación de bienestar y calidad de vida Diabetes Care,36,Suppl 1,January 2013

47. Actividad Física • Los beneficios son independientes de la pérdida de peso • Intensidad: “más intensidad es mejor” • Frecuencia: “la mayoría, idealmente todos, los días de la semana” • Ejercicios de resistencia: mejoran la sensibilidad a la insulina “en la misma proporción que los ejercicios aeróbicos”

48. Relación entre caminar y mortalidad en diabéticos adultos de USA Edward Gregg et al. Arch Intern Med 2003;163:1440-1447 • En otros términos, • En este estudio cada 100 diabéticos, 55 no hacían nada, 25 caminaban 0-2 hs y 20 más de 2 hs. • Se evita 1 muerte por año cada 61 diabéticos tipo 2 que logran caminar 2 ó más horas por semana • En 10 años de cada 100 diabéticos de 58 años de edad media que no caminan nada, mueren 45, si caminan 0-2 hs mueren 38 y si caminan más de 2 hs por semana mueren 28.

49. ¿Mejorar el control glucémico, favorece el pronóstico de los pacientes internados con hiperglucemia? Recientes estudios de intervención han vinculado al control de la hiperglucemia con una mejor evolución en pacientes de ambientes clínicos y quirúrgicos • Infarto Agudo de Miocardio • Cirugía Cardiovascular • Pacientes infectados • Pacientes críticos D Diabetes Care,36,Suppl 1,January 2013 iabetes Care,36,Suppl 1,January 2013

50. American College of Endocrinology Task Force ha tomado una posición a favor de la normoglucemia intrahospitalaria. Los objetivos glucémicos en pacientes internados son: ·         Preprandial: < 110 mg/dL ·         Pico posprandial: < 180 mg/dL ·         Paciente crítico 80-110 mg/dL