Interactions Médicamenteuses

1. Interactions Médicamenteuses Benjamin BOUSQUET Chef de Clinique Assistant bousquet.b@chu-toulouse .fr

2. Introduction INTERACTION = • Efficacité ou toxicité d’un médicament modifiées par l’administration concomitante d’un autre médicament • Effet • Bénéfique • Nocif

3. INTERACTIONS 2 catégories : • Pharmacocinétique = modifie quantité au site d’action • Absorption • Distribution • Métabolisme +++ • Excrétion • Pharmacodynamique = modifie action au récepteur • Additif • Synergique • Antagoniste

4. Cytochrome P450 • superfamille d’isoenzymes • situées dans le foie +++, mais aussi dans autres tissus (rein, cerveau, lymphocytes…) • Métabolisme oxydatif • Mdcts • Xénobiotiques • Produits endogènes (acides gras, prostaglandines, stéroïdes) • CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 • Inhibition = compétition au niveau de l’enzyme • Induction = stimule la synthèse de l’enzyme

5. Cytochrome P450 • Facteurs pouvant influencer l’interaction : • Mdct-dépendants : • Concentration • Index thérapeutique (IT) • Étendue du métabolisme • Métabolites toxiques • Patient-dépendants : • Phénotype enzymatique individuel • Niveau de risque (sujet âgé) • Epidémiologiques : probabilité d’interaction

7. Antidépresseurs

8. Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine

9. IRS • 2 types d’interactions : • Syndrome sérotononergique • Activation enzymatique

10. IRS • Syndrome serotoninergique : • IMAO = contre-indication absolue • Tricycliques • Buspirone • Triptans • Lithium • Millepertuis • Tramadol

11. IRS • Syndrome sérotoninergique • Σ psychiques : • agitation • confusion • Σ neurologiques : • Myoclonies • Tremblements • Hyperreflexie • rigidité • Σ végétatifs : • HTA • Tachycardie • Frissons • Sueurs • Σ digestifs : • diarrhées

12. IRS • Action sur CYP : • Index thérapeutique large • Modulation de leur métabolisme peu significative au niveau clinique • Action par modulation du métabolisme d’autres traitements • Particulièrement chez le sujet âgé : • Polymédication • Métabolisme ralenti • +++ Fluoxétine, Paroxétine, Fluvoxamine

13. Fluoxétine • ↑ taux de Tricycliques x 2 à 4 • Toxicité des ATC : atropinique, sédation… • D’autant que Fluoxétine = ½ vie longue • ↑ taux de NLP classique (Haldol) • Sd extra-pyramidal • ↑ taux de Clozapine x 1,5 à 2 • ↑ taux de Risperidone avec fraction active x 76% • Sd extra-pyramidal

14. Fluoxétine • ↑ taux de BZD • Mais index thérapeutique large : peu d’incidence • ↑ taux de carbamazepine • 3 études avec résultats contradictoires, hypothèse d’un effet à forte dose de FLX • ↑ taux de phénytoïne • ↑ taux de Warfarine (AVK) • INR à surveiller ++

15. Fluoxétine • ↑ taux de béta-bloquants (métoprolol, propranolol) • Bradycardie, syncope • ↑ taux d’inhibiteurs calciques (vérapamyl, nifédipine) • Toxicité : oedèmes, nausées, tr. conduction • Et autres… attention si index thérapeutique faible • Cyclosporine • Cisapride

16. Fluvoxamine • ↑ Tricycliques x 4 • Toxicité • ↑ Mirtazapine x 3 à 4 • ↑ Haldol x 2 à 4 • Sd extra-pyramidal • ↑ Clozapine x 5 à 10 • Toxicité ++ • ↑ Olanzapine x 2 • ↑ BZD (Diazepam, Alprazolam)

17. Fluvoxamine • ↑ Théophylline • IT faible : toxicité • ↑ caféine • ↑ Warfarine (AVK) x 65% INR à surveiller ++ • ↑ Propranolol x 5 • Bradycardie, syncope • ↑ Méthadone x 30 à 50%

18. Paroxétine • ↑ Tricycliques (désipramine x 3 à 4) • ↑ taux de NLP classiques (perphenazine) • Sd extra-pyramidal • ↑ Risperidone avec fraction active x 45% • Sd extra-pyramidal • 2 études contradictoires pour la Clozapine • Interaction faible ou non significative pour les anti-épileptiques et les AVK

19. Sertraline • Bon profil d’interaction • ↑ modérée Clozapine et Olanzapine (non significatif) • Pas d’altération significative des taux de BZD ou d’anti-épileptiques • ↑ faible Warfarine (TP ↑ de 9%)

20. And the winner is…

21. Citalopram - Escitalopram • Meilleur profil • Aucune interaction significative

22. Autres Antidépresseurs

23. Venlafaxine • Risque de syndrome serotoninergique : • IMAO, Lithium, Triptans, Millepertuis, etc… • CYP : ↑ minime et non significative : • ATC • Clozapine • Olanzapine • Risperidone • ↑ Haloperidol de 70% par mécanisme inconnu

24. Mirtazapine • Risque de syndrome serotoninergique • CYP : • pas d’inhibition significative • Mais le Vidal recommande une surveillance de l’INR si associé à des AVK

25. Mirtazapine • Par contre Mirtazapine est un substrat de CYP3A4 : • taux ↓ de 50% par les inducteurs : • Carbamazépine • Phénytoïne • Rifampicine • Taux ↑ de 50% ou + par les inhibiteurs : • Kétoconazole et antifongiques azolés • Cimétidine • Erythromycine • Antirétroviraux

26. Tricycliques et IMAO

27. Tricycliques • Syndrome sérotoninergique : • IMAO (contre-indication absolue) • Autres : Lithium, IRS, etc… • Effets Atropiniques : NLP, anti-histaminiques (Atarax, Théralène), correcteurs, etc… • Abaissement seuil épileptogène : NLP, méfloquine, bupropion, tramadol • Hypotension : hypotenseurs

28. IMAO • Effets serotoninergiques : • Attendre 2 semaines après l’arrêt des IMAO pour introduire un nouvel AD serotoninergique • Triptans, etc… • Alimentaires (IMAO non selectifs) : aliments contenant de la tyramine • Choux • Pomme de terre • Hareng • Gruyère • Camenbert • Hypotenseurs

29. Neuroleptiques

30. NLP • Agonistes dopaminergiques (Amantadine, bromocriptine, etc…) : compétition au récepteur • Atropiniques • Abaissement du seuil épileptogène (ATC, bupropion, méfloquine, tramadol) • Hypotenseurs

31. APA et CYP Les APA sont surtout des substrats des cytochromes

32. Clozapine • ↑ par FLX, FLV et PRX • ↑ par caféine (cas) • ↑ par Ciprofloxacine • Surdosage : • Convulsions • Delirium • Epilepsie généralisée • Surtout au dessus de 1000 ng/ml

33. Clozapine • ↓ par anticonvulsivants : Carbamazepine, Phénitoïne, Phénobarbital • L’association avec Carbamazepine est par ailleurs à surveiller : ↑ du risque hématologique • ↓ par le tabac : attention si sevrage

34. Risperidone - Aripiprazole • ↑ par FLX, PRX • ↓ par carbamazepine

35. Olanzapine • ↑ par Fluvoxamine x 2 • ↑ par Ciprofloxacine x 2 • ↓ par Carbamazépine jusqu’à 50% • ↓ par le tabac

36. And the winner is…

37. Amisulpride • Pas d’interaction significative

39. thymorégulateurs

40. Lithium • IT faible, attention à la toxicité • Surdosage : • ∑ cardiaques : troubles de la conduction • ∑ neurologiques : Sd cérébelleux, hyperreflexie, trouble de la vigilance, coma • Interaction au niveau du rein : • ARA II (Sartans) • Diurétiques • IEC • Régime désodée • AINS (sauf aspirine)

41. Lithium • Autres interactions pouvant augmenter la lithémie : • Carbamazepine • Chlorpromazine • Halopéridol • Fluphénazine • Methyldopa • Vérapamyl • Topiramate

42. Lithium • Attention au syndrome serotoninergique : • IRS, ATC, etc… • Surveillance si association à la Clozapine : troubles neuropsychiques décrits (Myoclonie, tremblements, DTS)

43. Valproate • ↓ par Méfloquine et Millepertuis • ↑ les concentrations de Carbamazépine • Déconseillé avec Lamotrigine : augmentation du risque de Sd de Lyell

44. Carbamazépine • +++ d’interactions à prendre en compte : consulter Vidal • Clozapine : risque hématologique ↑ • La CBZ est à la fois substrat … • Valproate, Millepetruis, IRS, Clonazepam • Dextropropoxyphène, Cimétidine, certains ATB • Jus de pamplemousse • Etc… • … et inducteur enzymatique : • Olanzapine, Risperidone, Haloperidol • AVK • Pillule contraceptive, Tramadol, ARA II, Corticoïdes, hormones thyroïdiennes, etc…

45. Conclusion • Les IRS ne sont pas équivalents en terme d’interactions • Tous les psychotropes sont contre-indiqués entre eux par majoration des effets dépresseurs du SNC et sédatifs • Et contre-indiqués avec l’alcool