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Bioq. Julián Cipelli Bioq. Mercedes López Hospital de Niños “Dr. Ricardo Gutiérrez” Dic

Bioq. Julián Cipelli Bioq. Mercedes López Hospital de Niños “Dr. Ricardo Gutiérrez” Diciembre 2010. Colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC). El sistema biliar. Funciones de la bilis. Emulsificante de Lipidos dietarios. ↓ Carga bacteriana

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  1. Bioq. Julián Cipelli Bioq. Mercedes López Hospital de Niños “Dr. Ricardo Gutiérrez” Diciembre 2010 Colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC)

  2. El sistema biliar

  3. Funciones de la bilis Emulsificante de Lipidos dietarios ↓ Carga bacteriana de los alimentos Absorción Vit. Liposolubles A, D, E, K Bilis Detoxificación Excreción de Bb y Fcos ↓ Acidez gástrica

  4. BS: Sales Biliares

  5. Recirculación enterohepática S W C van Mil y col. Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes J Med Genet 2005;42:449–463.

  6. Ácidos Biliares S W C van Mil y col. Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes J Med Genet 2005;42:449–463.

  7. Componentes de la bilis

  8. Bilis Composición normal G. ANTSAKLIS y col. Gallbladder function, cholesterol stones, and bile composition Gut, 1975, 16, 937-942

  9. Colestasis

  10. Definición de colestasis Colestasis es un término amplio que se aplica a cualquier situación en la que se afecta la producción, la liberación y el reciclaje de la bilis en cualquiera de sus fases, desde la producción dentro del hepatocito hasta su liberación al intestino delgado Schiff, E. R.; Sorrell, M.F.; Maddrey,W.C. Higado, p.649, 2007 9°Ed.

  11. bilis en el hígado + injuria celular. Extrahepática:(Obstructiva): con lesión u obstrucción de las vias biliares. Intrahepática(Hepatocelular): Sin obstrucción de la vía biliar. Alteración de los mecanismos de formación de la bilis Clasificación de colestasis Histopatológica Fisiopatológica

  12. Intrahepáticas Medicamentos hepatotóxicos Hepatitis víricas y alcohólicas Cirrosis Colangitis esclerosante Enfermedades infiltrativas Embarazo Abscesos Amiloidosis Sarcoidosis Linfoma Causas de colestasis - Adultos • Extrahepáticas • Litiasis biliar • Tumores del árbol biliar • Cálculos de colédoco • Pancreatitis

  13. La colestasis neonatal se define como la elevación prolongada de los niveles séricos de Bb conjugada, que se presenta dentro de los 3 meses de edad. Colestasis neonatal

  14. Causas de colestasis - Neonatos Revista Cubana de Pediatría 2010:82(3) 49-61

  15. Intrahepática Extrahepática Lesion de los Conductillos biliares Lesion de los Hepatocitos Atresia de vias biliares Hipoplasia o escacez de conductos biliares Hepatitis neonatal idiopática Enfermedades Metabólicas y Infecciones Errores del metabolismo de ác. biliares o en sus transportadores PFIC Colestasis neonatal

  16. ~17% Hasta ~50% 1 / 2.500 (0.02 – 0.4%) 30%-35%% 25%-35%% 5%-6% (1/50.000 – 1/100.000) Algoritmo – neonatos/lactantes MARCELA GODOY P., HUMBERTO SORIANO B. Rev Chilena Pediatr 2009; 80 (4): 367-376 Colestasias Familiares: Una Causa Común de Hiperbilirrubinemia Conjugada

  17. Colestasis - Clínica Heces acólicas • Xantomas • Hipocolia / Acolia • Coluria • Prurito • Esteatorrea /Sme malabsortivo • Sequedad mucosas (def. vit A) • Osteoporosis/Osteomalacia (def. vit D) • Retraso del crecimiento Ictericia

  18. Colestasis criterios de laboratorio • BbDirecta o Bbconjugada >1 mg/dl • BbTotal >5 mg/dl • BbDirecta > 20% BbTotal North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology andNutrition Bb Conjugada ↑ es indicador de Colestasis.

  19. Excepto < 6 meses Determinaciones complementarias Laboratorio Colestasis • 5´Nu • Grasas fecales elevadas • GOT y GPT • Colesterol total • Lipoprot X • Bilirrubina d BbT Bb Conjugada FAL GGT Hipercolemia (Ac. Biliares séricos ↑)

  20. Colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC)

  21. Generalidades Anne Davit-Spraul y col. Progressive familial intrahepatic cholestasis.Orphanet Journal of Rare Diseases2009, 4:1

  22. PFIC 2 ? PFIC 1 Concentración disminuida de Ac. biliares Sales biliares S W C van Mil y col. Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes J Med Genet 2005;42:449–463.

  23. Edades infantiles tempranas Ictericia Cirrosis en la 1ra década de vida Prurito intenso intratable Discordancia en el grado de ictericia (leve o intermitente) y la severidad de la colestasis Esteatorrea Hipocolia/acolia Hepatomegalia / Esplenomegalia recurrente Clínica PFIC-1 PFIC-2 Permanente Extra Hepáticas: (diarrea acuosa, baja talla, pancreatitis, sordera)

  24. FIC-1 PFIC-1 Enfermedad de Byler Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis (BRIC) Leo W.J. Klomp y col. Characterization of Mutations in ATP8B1Associated with Hereditary Cholestasis HEPATOLOGY, Vol. 40, No. 1, 2004

  25. PFIC-2 Sindrome de Byler • Gen ABCB11 (2q24) codifica para Bile Salt Export Pump (BSEP) • Función: transportador media transporte de sales biliares conjugados al canaliculo biliar. Se expresa exclusivamente en membrana canalicular del hepatocito.

  26. Laboratorio PFIC-1 PFIC-2 • BbT: ↑ (↑ BbConj) • Transaminasas: ↑ • Colesterol Total: Normal • Ac. Biliares séricos: ↑↑ • Ac. Biliares bilis: ↓↓ • AFP: ↑ • GGT: Normal

  27. PFIC 3 Litiasis por colesterol Concentración normal de AB PFIC 3 FL disminuidos en bilis S W C van Mil, R H J Houwen, L W J Klomp Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes J Med Genet 2005;42:449–463.

  28. PFIC 3 Gen ABCB4 (7q21) codifica para Multi drug resistance 3 (MDR3) P- glicoproteína.

  29. La gravedad de la enfermedad es variable según la mutación. Respuesta pobre al tratamiento Proteína truncada con expresión nula Enfermedad severa Codón stop prematuro Inmunohistoquímica negativa MDR3 Enfermedad de menor severidad y progresión más lenta Mejor respuesta al tratamiento Expresión de la proteína con función afectada Mutancionesmissense Inmunohistoquímica positiva MDR3 Biología molecular

  30. En PFIC 3… Raramente Mayoría en PFIC 1 y 2 Neonatos 1/3 de los pacientes Lactantes 2/3 de los pacientes Niños Adolescentes Jóvenes • Biopsia: variable. • Proliferación de los conductos • Fibrosis portal que progresa a cirrosis

  31. PFIC 3- Clínica • Prurito leve • Puede no presentarse ictericia • Hipertensión portal, hemorragias gastrointestinales a causa de la cirrosis y falla hepática • Colestasis neonatal, colestasis inducida por drogas • Litiasis por colesterol • Heterocigotas • Colestasis intrahepática del embarazo • Litiasis biliar

  32. PFIC 3- Laboratorio • BbT: Normal - ↑ (↑ BbConj) • Transaminasas: ↑ • Colesterol-T: Normal • AB séricos: ↑ leve - Normal • AB bilis: Normal • FL bilis : ↓ • GGT ↑ ↑ • AFP: Normal

  33. Diagnóstico PFIC 1, 2 y 3

  34. Diagnóstico PFIC 1, 2 y 3 • Inmunohistoquímica de biopsia hepática • anti- BSEP o anti-MDR3 evidencia expresión de la proteína. • Biología Molecular : las mutaciones pueden ser confirmadas por: • - amplificación de exones por PCR y secuenciación • - PCR-SSCP y posterior secuenciación del fragmento con movilidad alterada (mutado).

  35. Tratamiento PFIC 1, 2 y 3

  36. Tratamiento PFIC 1, 2 y 3 • Aliviar síntomas para mejorar la calidad de vida ej: disminuir el prurito. • Administración fórmulas enriquecidas con triglicéridos con ácidos grasos de cadena media y vitaminas liposolubles para una nutrición correcta (Vit D3, vit K, vit E, Calcio). • Evitar la fibrosis y cirrosis hepática

  37. Tratamiento MDR3 MRP2 BSEP • Farmacológico • Colestiramina • Rifampicina • Ácido ursodesoxicólico (UDCA) Hepatocito Sales biliares hidrofóbicas • Ác. Biliar endógeno de < toxicidad. • A nivel ileal: • Compite con ác. biliares por la reabsorción por ASBT. CYP3A4 AB 6aOH sales biliares MRP3 6aglucurónidos FL Bil Glucurónido Aniones org conjugados MRP4 UGT1A1 Bilirrubina RIFAMPICINA UDCA

  38. Tratamiento PFIC 1,2y3 • Farmacológico • Ácido ursodesoxicólico UDCA • Rifampicina • Colestiramina • Quirúrgico • Transplante hepático • Exclusión ileal • Diversión biliar cutánea En PFIC 1 los síntomas extrahepáticos no mejoran Dirigidas a impedir la reabsorción ileal de ácidos biliares La mayoria de los niños sin cirrosis mejora su afección hepática.

  39. Casos clínicos

  40. Caso 1 • M. A. • Varón 6 meses (Nac Feb/2000. 3,100 kgs), consulta por mal progreso de peso. Se observa mal estado general, hipocolia y diarrea. • Sin antecedentes familiares de relevancia • Laboratorio al ingreso Ago/2000 COAGULOGRAMA PROTEINOGRAMA HEMATOLÓGICO QUÍMICA

  41. Fibrosis quística • Déficit de a1 antitripsina • Celiaquía • Wilson • Atresia vías biliares • Quiste de colédoco Diagnósticos diferenciales iniciales Test del sudor: 17 y 49 meq/L VN: hasta 60 Dosaje a1AT: 210 mg/dl VN:120-240 Acs: EMA -, Anti gliadina - Ceruloplasmina: 34mg/dl VN:19-57 Heces hipocólicas Ecografía Hígado, vesícula y páncreas normal, vía biliar no dilatada. Biopsia hepática: conductos sin alteraciones, fibrosis severa. Colestasis intrahepáticacanalicular.

  42. El paciente presenta diarrea, hipocolia y esteatorrea Funcional de materia fecal: Esteatocrito neutro= 25% (hasta 0,5) Esteatocrito ácido= 90% (hasta 10) Sudan= Abundantes glóbulos de grasa Dosaje de Quimiotripsina: 7,7 U/gr MF (VN>13) Clearence de a1 antitripsina: 12 ml/24 hs (VN: hasta 12,5) Existe un síndrome de malabsorción de grasas con insuficiencia pancreática que requiere aporte enzimático.

  43. A los 8 meses reingresa por mal progreso de peso y presenta prurito y colestasis con GGT normal. Pensando en colestasis intrahepática con GGT normal… • PFIC-1 • PFIC-2 • Deficiencia de biosíntesis de Ácidos Biliares Cromatografía gaseosa de orina: intermediarios en valores normales Se plantea PFIC 1- Enf de Byler como posible diagnóstico

  44. Tratamiento • Cirugía para diversión biliar cutánea con yeyuno • Ácido ursodesoxicólico (UDCA) • Nutrición parenteral 7 dias/mes por el primer año. • Se suplementa con calcitriol, calcio, hierro, enzimas pancreáticas, triglicéridos de cadena media Luego de la cirugía el paciente se presenta sin prurito, ictericia leve, mejoría de su diarrea crónica. Actualmente sus biopsia control muestran ausencia de colestasis y detención de la progresión a cirrosis.

  45. Caso 2 L.F. Varón 18 años (Nac: Marzo 1992, peso normal) Consulta por acné Sept/2009. Presenta en examen de rutina transaminasas elevadas. GOT= 116 U/l GPT=342 U/l Antecedentes familiares: Madre: colestasis del embarazo con intenso prurito, colecistectomía por litiasis. Abuela materna litiasis. Dos hermanos sanos de 16 y 10 años. QUÍMICA

  46. Diagnósticos diferenciales iniciales • Hepatitis autoinmune • Celiaquía • Hepatitis infecciosa • Litiasis biliar Acs: ANA, ASMA, LKM, AMA, ANCAp. Negativos Acs: EMA -, Anti gliadina -, ATG- CMV, HIV, HBV, HCV. Negativos Colangioresonancia: no presenta litiasis intra ni extrahepática.

  47. Biopsia: Hepatitis crónica moderada a severa con evolución cirrógena. No esteatosis Daño del epitelio canaliculary proceso inflamatorio intralobulillo. En función de los antecedentes familiares, hallazgos clínicos, de laboratorio e histológicos se piensa en una probable PFIC3.

  48. Inmunohistoquímica de biopsia MDR3 anti-MRP2 (transportador canalicular de bilirrubina, control + de tinción) MRP2 Tinción positiva para MDR3: no descarta PFIC3 Estudio mutacional del gen:Se ha encontrado una mutación en heterocigosis. La secuenciación aún no ha sido finalizada.

  49. Resumiendo…

  50. Bibliografía • Anne Davit-Spraul, Emmanuel Gonzales, Christiane Baussan and • Emmanuel Jacquemin Review Progressive familial intrahepatic cholestasis • Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:1 doi:10.1186/1750-1172-4-1 • http://www.ojrd.com/content/4/1/1 • Eric I. Benchimol,Catharine M. Walsh, Simon C. Ling Early diagnosis of neonatal cholestatic jaundice Canadian Family Physician • Le Médecin de famille canadien Vol 55: december 2009 • Hondal Álvarez, N. Silverio García, C. Núñez Quintana, A. Ayllón Valdéz, L. Colestasis del recién nacido y del lactante. Revista cubana de peditría. 2010:82(3) 49-61. http://scielo.sld.cu • Trauner, M. Meier, P. Boyer, J. Molecular pathogenesis of cholestasis. New england journal of medicine. 2010; 339(17) 1217-1227. • Ballistreri, W. Becerra, J. Whatever happened to “Neonatal Hepatitis?”. Clinics in liver disease. Elsevier. 2006. 10 27-53 • Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition • J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 39, No. 2, August 2004 • Mil, Houwen, Klomp. Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes. J Med Genet 2005;42 449-463. • McKiernan, P. Neonatal cholestasis. Semin Neonatol 2002; 7:153-165.

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