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SITUACIÓN ACTUAL INFECCIÓN OCULTA POR VIRUS C

Alta Frequencia de infección por VHC Oculto en pacientes en HD con Anti-VHC y VHC-RNA Negativos en suero.

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SITUACIÓN ACTUAL INFECCIÓN OCULTA POR VIRUS C

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Presentation Transcript

  1. Alta Frequencia de infección por VHC Oculto en pacientes en HD con Anti-VHC y VHC-RNA Negativosen suero Guillermina Barril, Inmaculada Castillo , Dolores Arenas**, Elena Rodriguez-Inigo*, Mario Espinosa***, Juan Garcia Valdecasas****, E. Glez Parra + , Carmen Sanchez ++ ,Rafael Selgas++, Vicente Carreño*. Servicios de Nefrología: Hospital U. de la Princesa, Madrid; H. Perpetuo Socorro**, Alicante; H. Reina Sofia***, Cordoba; H. U. San Cecilio****, Granada, H. Central de la Defensa ,Madrid, Hospital La Paz ++ Madrid y Fundación para el Estudio de Hepatitis Virales* ,Madrid

  2. SITUACIÓN ACTUAL INFECCIÓN OCULTA POR VIRUS C • Artículo original: J Infect Dis 2004 (Castillo y cols.) • Editoriales: Artículos relacionados • J Infect Dis 2004 (Hollinger B) J Infect Dis 2004 (Stapleton et al) • Curr Gastroenterol Rep 2004 (Coyle J) J Virol 2004 (Pham et al) • Hepatology 2005 (Liang T) Intern Med 2004 (Esaki et al) • Gastroenterology 2005 (Blendis L) J Clin Virol 2004 (Carreño et al) • Am J Gastroenterol 2005 (Gordon SC) Hepatology 2005 (Radkowski et al) • Lancet 2005 (Quiroga et al) • J Infect Dis 2005 (Radkowski et al) • Gut 2005 (Castillo et al) • J Infect Dis 2005 (Lee et al)

  3. Objetivo Estudiar la existencia de infección oculta por VHC en pacientes en hemodiálisis mediante la determinación del VHC-RNA en sus CMSP

  4. CRITERIOS DE INCLUSIÓN: * Niveles altos de ALT (> 28 UI/l) y/o gamma-GT * Marcadores serológicos negativos de infección por VHB (AgHBs negativo) y VHC (anti-VHC y VHC-RNA negativos) * Exclusión de otras causas de daño hepático

  5. MATERIAL Y MÉTODOS I: Estudio multicéntrico en el que han participado 6 unidades de hemodiálisis en la inclusión de pacientes: * Hospital Univ. de la Princesa - Madrid * Hospital Perpetuo Socorro – Alicante * Hospital Reina Sofía - Córdoba * Hospital Univ. San Cecilio - Granada * Hospital Central de la Defensa – Madrid * Hospital La Paz – Madrid Los datos fueron enviados al HUP y procesados en base de datos SPSS 11.0 , se utilizó T de student para comparación de medias en variables continuas con distribución normal y la U de Mann withney para las no paramétricas- La determinación de la infección oculta por VCH en CMSP se realizó por la FEHV

  6. MATERIAL Y MÉTODOS II: Número de pacientes incluidos = 42 Controles sanos = 10 * Aislamiento CMSP para detección VHC-RNA 1) RT-PCR con cebadores región 5’ NC 2) Hibridación in situ con sonda región core * Recogida de datos clínicos y analíticos

  7. CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES Edad (años) 61,7±14,0 Sexo (Masculino/Femenino) 26/16 Tiempo en hemodiálisis (meses) 80,41 ±174 Tiempo de enzimas hepáticas alteradas (meses) 23,73 ± 27,64 ALT (UI/l, el día toma de muestra 32,28 ± 21,76 GGT (UI/l, el día toma de muestra) 126,47 ± 100,49 ALT (UI/l, los 6 meses anteriores) 24,97 ± 13,42 GGT (UI/l, los 6 meses anteriores) 94,86 ± 83,48

  8. RESULTADOS * Se detectó infección oculta por VHC en las CMSP de 26/42 (61,9%) de los pacientes por RT-PCR * Todos los casos (positivos y negativos) se confirmaron por hibridación in situ * Las CMSP de los controles sanos fueron siempre VHC-RNA negativo por RT-PCR e hibridación in situ

  9. COMPARATIVA CARACTERÍSTICAS DE PACIENTES VCH-RNA + VCH-RNA - p (N=26) (N=16) Sexo (% Masculino) 61,9 38,1 0,69 *Edad (años) 57,9 ± 13,3 67,9 ± 13,2 0,02 Tiempo hemodiálisis (meses) 103,26 ± 215,6 40,8 ± 28,8 0,2 Tiempo enzimas hepáticas alteradas (meses) 26,8 ± 22,04 18,6 ± 28,7 0,3 **ALT (UI/l, día toma muestra) 36,0 ± 19,5 26,2 ± 24,3 0,02 GGT (UI/l, día toma muestra) 143,3 ± 117,9 99,1 ± 56,0 0,3 * Tde student, ** U de Mann-Withney

  10. Niveles transaminasas durante los 6 meses previos a la inclusión en el estudio p< 0,22 p<0,000 ALT GGT Test U de Mann-withney

  11. NIVELES DE ENZIMAS HEPATICAS Entre los pacientes con infección oculta por VCH * 4/26 (15,3%) ALT elevada * 8/26 (30,7%) GGT elevada * 14/26 (53,8%) ALT y GGT elevadas

  12. CONCLUSIONES INICIALES En la población estudiada, el 61,9% de los pacientes en hemodiálisis con niveles alterados de ALT y/o GGT de etiología desconocida y negativos para los marcadores serológicos de los virus de hepatitis (incluyendo el VCH-RNA en suero), presentan una infección oculta por VCH en sus CMSP, por lo que pueden ser potencialmente infecciosos

  13. INFECCIÓN OCULTA POR EL VIRUS C DE LA HEPATITIS EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS Estudiar la replicación del VCH oculto en las CMSP de los pacientes en hemodiálisis * Detección de la cadena antigenómica (intermediario replicativo) del VCH

  14. INFECCIÓN OCULTA POR EL VIRUS C DE LA HEPATITIS EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS Problemas de especificidad en la detección de la cadena antigenómica del VCH por RT-PCR 1) Alta complementaridad interna de bases en la región 5’ NC del VCH 2) Cadena genómica 10-100 veces más abundante que cadena antigenómica Falsos positivos

  15. CGGCTGA AAAGGC-----GCCGACU AAAGGC-----GCCGACU AAAGGC-----GCCGACU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CGGCTGA CGGCTGA G C . . . . UUUCCG -----CGGCUGA UUUCCG -----CGGCUGA . . . . . . . . C G C G GCC GCC C C T T G G A A INFECCIÓN OCULTA POR EL VIRUS C DE LA HEPATITIS EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS Cadena genómica UUUCCG -----CGGCUGA Cadena antigenómica cDNA 42º 60º PCR PCR Sólo verdaderos positivos ¿Verdadero positivo?

  16. Cadena antigenómica Cadena genómica (pg RNA) (fg RNA) N 0.1 1 10 100 M M 1 100 10 N INFECCIÓN OCULTA POR EL VIRUS C DE LA HEPATITIS EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS Detección cadena genómica Detección cadena antigenómica Cadena antigenómica Cadena genómica (fg RNA) (pg RNA) N 1 100 0.1 M N 1 10 10 100 M

  17. INFECCIÓN OCULTA POR EL VIRUS C DE LA HEPATITIS EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS Detección simultánea de la cadena genómica y antigenómica por hibridación in situ Cadena genómica Región core Región 5’NC ACGCCGUUUAGG----------UAGGGAACACGGU----- . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . UGCGGCAAAUCC Cadena antigenómica Región 5’NC Región core UGCGGCAAAUCC----------AUCCCUUGUGCCA----- . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . UAGGGAACACGGU

  18. INFECCIÓN OCULTA POR EL VIRUS C DE LA HEPATITIS EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS Detección simultánea de cadena genómica y antigenómica

  19. INFECCIÓN OCULTA POR EL VIRUS C DE LA HEPATITIS EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS • * En 15 /26 (57,9%) pacientes en hemodiálisis con infección oculta • por VCH se detecta la cadena antigenómica del virus • por RT-PCR y por hibridación in situ • El VCH está replicando en las CMSP de estos pacientes

  20. Caso clínico con biopsia hepática • Paciente de 53 años con ERC por GN IgA, • Inicia HD en 1990 hasta 1992 …..Tx renal • Recibe injerto renal de donante cadaver en ese año • En Marzo 2003 reingresa en HD por NCI • En Abril de 2004 presenta GPT 56 UI/l, GGT 340 UI/l por • primera vez con marcadores serológicos negativos para VHC

  21. INFECCIÓN OCULTA POR VCH EN PACIENTE EN HEMODIÁLISIS (anti-VCH y VCH-RNA negativo) Antecedentes ALT GGTP Abril 2004 56 340 Mayo 2004 44 355 Julio 2004 42 275 Octubre 2004 50 268 Febrero 2005 Cadena genómica VCH: Positivo Muestra de CMSP Cadena antigenómica VCH: Positivo Se indica determinación de VHC oculto en CMSP por presentar elevación de ALT y GGT más de 9 meses con marcadores virológicos en suero negativos.

  22. INFECCIÓN OCULTA POR VCH EN PACIENTE EN HEMODIÁLISIS (anti-VCH y VCH-RNA negativo) Marzo 2005 muestra de biopsia hepática RT-PCR H. in situ Cadena genómica VCH 260.000 copias Positivo (3%) Cadena antigenómica VCH 62.000 copias Positivo (1%) Diagnóstico histológico: Colestasis (persistía en tto con Ciclosporina y prednisona)

  23. Conclusión Final • Por todo ello actualmente, cuando pacientes en HD presentan elevaciones de ALT ( GPT) y/o GGT de forma ondulante o persistente, de etiología desconocida, y con marcadores virales serológicos negativos (incluyendo RNA-VHC), una infección oculta por VHC debe ser considerada.

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