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Suscetibilidade genética na doença de Crohn

Suscetibilidade genética na doença de Crohn. Andrea Regina Senise Folena Especializanda de 2 ano da Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria – Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo. Introdução.

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Suscetibilidade genética na doença de Crohn

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Presentation Transcript

  1. Suscetibilidade genética na doença de Crohn Andrea Regina Senise Folena Especializanda de 2 ano da Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria – Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo

  2. Introdução • A doença de Crohn é uma doença inflamatória crônica do trato gastrointestinal, que se manifesta durante a infância ou adolescência em 25% dos pacientes. • Envolve qualquer parte do trato gastrointestinal desde a orofaringe até a região perianal. • Frequentemente, segmentos doentes são separados por áreas de intestino normal, recebendo o termo de área salteada. Smith W. Pediatrics gastrointestinal disease2004;40(1):789-824 Bárbara et al. Clinical Microbiology Reviews 2002;15(1):79-94

  3. Introdução • A inflamação pode ser transmural, muitas vezes se estendendo direto para a serosa, resultando em região de abscesso ou formação de fístula. • À histologia geralmente encontra-se uma pequena superfície ulcerosa sobre a placa de Peyer e inflamação crônica focal que se estende para a submucosa, algumas vezes acompanhada da formação de granuloma não caseoso. • A localização mais comum é a região íleo-cecal, seguida apenas pelo íleo terminal, intestino delgado difuso ou isoladamente nos colons em ordem decrescente de frequência. Bárbara et al. Clinical Microbiology Reviews 2002;15(1) 79-94

  4. Introdução • Placa de Peyer: apresenta estruturas esféricas típicas, os nódulos linfáticos, encontrados no tecido conjuntivo das mucosas. • Podem ocorrer em grupos, formando acúmulos, como as placas de Peyer do íleo. O volume de tecido linfático é grande e tem papel defensivo, pela vulnerabilidade das mucosas a microorganismos patógenos. • Apresenta no interior centro germinativo, indicando produção de linfócitos e atividade mitótica. Junqueira e Carneiro. Histologia Básica1995;8:220-224

  5. Nódulo linfático Junqueira e Carneiro.Histologia Básica 1995;8 :220-240

  6. Introdução • Granuloma: área de inflamação granulomatosa, que consiste em uma agregação microscópica de macrófagos, que se transformam em células semelhantes à células epiteliais, cercadas por um colar de leucócitos mononucleares, principalmente de linfócitos e ocasionais plasmócitos. Robbins. Patologia Estrutural Funcional 1996;5:45-83

  7. Granuloma Bárbara et al. Clinical Microbiology Reviews 2002;15(1): 79-94

  8. Observação de estudos familiares • A ocorrência familiar da doença de Crohn tem sido bem reconhecida. • Peeters et al, verificaram que 132 (20,6%) dos pacientes com doença de Crohn tinham história familiar positiva para Doença Inflamatória Intestinal (DII), comparado com 17 (2,1%) dos membros do grupo controle. 93 (14,5%) dos pacientes com Crohn tinham 107 parentes de primeiro grau com DII e no controle, 9 (11%) pacientes tinham parentes de primeiro grau com Crohn. Peeters M,etal.Gastroenterology1996;111:597-603 Bayless TM,et al.Gastroenterology 1996;11:573-9

  9. Observação de estudos familiares • A agregação familiar tem sido explicada pela participação de fatores ambientais e genéticos. • A relativa raridade em casamentos comparado com parentes de primeiro grau, vem de estudos comparando a concordância da doença em monozigóticos contra gêmeos dizigóticos, salientando a importância de fatores genéticos. • Uma taxa elevada (44,4-58%) de concordância de doença de Crohn entre monozigóticos X dizigóticos (10-3,8%) foi vista em estudos suecos e dinamarqueses, baseados em registros de gêmeos. Tysk C,et al.Gut 1998;29:990-6 Orholm M,et al.Scand J Gastroenterol 2000;35:1075-81

  10. Observação de estudos familiares • A agregação familiar é mais comum em pacientes judeus Ashkenazi do que em não-judeus. A porcentagem para desenvolvimento de risco para DII durante a vida, foi calculada com parentes de 1º grau de judeus e não-judeus brancos com Crohn, em estudo no sul da Califórnia, onde a chance de risco foi 16,8% e 7% respectivamente. Yang H,et al.Gut 1993;34:517-24 Harris K,et al.Gastroenterology 1996;112:A985

  11. Observação de estudos familiares • Fatores genéticos são particularmente importantes no desenvolvimento precoce da doença inflamatória intestinal. • Polito et al descreveram a proporção de pacientes que foram diagnósticados para DII de acordo com a idade, em familiares. • 30% -177 pacientes diagnosticados com idade inferior a 20 anos, tiveram história familiar positiva. A porcentagem diminuiu para 18% quando a idade diagnosticada foi entre 20 e 39 anos, e diminuiu para 67-13% quando diagnosticado depois dos 40.

  12. Observação de estudos familiares • Tem sido observado que a doença de Crohn tem se desenvolvido em idades mais jovens dos descendentes em comparação aos seus parentes afetados. • A antecipação genética mostra tendência da doença se desenvolver em idade precoce e com aumento da gravidade em gerações subseqüentes, sendo atribuído ao aumento do número do trinucleotídeo repetido, gene relacionado à doença. Polito JM,etal.Gastroenterology 1996;111:580-6 PolitoJM,etal.Lancet1996;347:798-800 Rosenberg RN.N Engl J Med 1996;335:1222-4 Lee JCW,et al.gut 1999;44:808-11

  13. Estudos genéticos na doença de Crohn • Duas estratégias complementares são usadas para pesquisar os determinantes genéticos característicos: estudo de ligação e análise do gene envolvido. • Através do genoma humano, usando um alvo polimórfico que consiste no di e trinucleotídeo repetido, tem se conseguido a localização de genes sem conhecimento prévio da sua natureza. Smith W.Pediatric Gastrointestinal Disease2004;40(1):789-824

  14. Estudos genéticos na doença de Crohn • A separação intrafamiliar deste alvo alelo microsatélite é comparada com a separação das características genéticas entre uma família. • O alvo não tem sido diretamente relacionado à patogenia (origem da doença), mas quando o excesso de uma parte do alvo alelo é visto entre indivíduos com a doença, o gene da doença e o locus alvo são transmitidos juntos em virtude da existência próxima a um cromossomo comum. Smith W.PediatricsGastrointestinalDisease2004;40(1):789-824 Glazier AM,et al.Science 2002;298:2345-9

  15. Identificação do NOD2/CARD15 como gene de suscetibilidade na doença de Crohn • Hugot et al relataram o primeiro genoma visto em famílias com dois ou mais irmãos afetados pela doença de Crohn, e por meio disso identificaram a região pericentromérica do cromossomo 16 como sendo o locus possível do gene envolvido na doença de Crohn. A ligação dessa região, nomeada IBD1, foi subseqüentemente confirmada por um estudo comandado pela Associação Internacional de Genética em DII. Hugot JP,et al.Nature 1996;379:821-3 Gasche C,et al.Gut 2005;54:162-167 IBD International Genetics Consortium.Am J Hum Genet 2001;68:1165-71

  16. Identificação do CARD15/NOD2 como gene de suscetibilidade na doença de Crohn • A identificação desse locus como NOD2 (núcleo de oligomerização de domínio 2 ), ajudou a renomeá-lo como cápsula de recrutamento de domínio protéico 15 (CARD15) pelo Comitê de Nomenclatura Internacional, sendo o 1º gene de suscetibilidade genética para doença de Crohn. Ao mesmo tempo, Ogura et al selecionaram o NOD2/CARD15 como sendo o gene potencial base para doença de Crohn, baseado no conhecimento de haver função no reconhecimento dos componentes bacterianos e a localização do gene com a região IBD1.

  17. Identificação do CARD15/NOD2 como gene de suscetibilidade na doença de Crohn • O gene 12-exon NOD2/CARD15 codifica uma proteína intracelular, composta por 1040 aminoácidos que apresentam algumas funções de domínio: 2 cápsulas de recrutamento de domínio (CARD15 e CARD2), um nucleotídeo de ligação de domínio (NBD), e uma leucina de domínio de repetição rica (LRR). Hugot JP,et al.Nature 2001;411:599-603 Hugot JP,et al.Nature 1996;379:821-3 Ogura Yet al.Nature 2001;411:537-539 Gassche C,et al.Gut 2005;54:162-167 Ogura Y,et al.J Biol Chem 2001;276:4812-8

  18. Estrutura do NOD2/CARD15 Smith w.Pediatrics Gastrointestinal disease 2004:40(1):789-824

  19. Identificação do CARD15/NOD2 como gene de suscetibilidade na doença de Crohn • O domínio LRR é um receptor de reconhecimento de molde para componentes microbianos, o NBD medeia a própria proteína de oligomerização, que precisa ser ativada e CARDS são domínios envolvidos na apoptose e ativação do fator nuclear kB (NF- kB). OguraJ,etal.JBiolChem2001;276:4812-8

  20. Identificação do CARD15/NOD2 como gene de suscetibilidade na doença de Crohn • O gene CARD15/NOD2 em pacientes com doença de Crohn apresenta uma citosina de inserção e posição 3020 no exon 11 (Leuc 1007 SinsC) que cede aumento para o códon e forma uma proteína incompleta de NOD2. • A mutação dessa estrutura e outras duas mutações Missence (Arg 702Trp, Gly 908Arg), com ou sem o domínio LRR do NOD2/CARD15 tem sido associado com a doença de Crohn. Hugot JP,et al.Nature 2001;411:599-603 Ogura Y,et al.Nature 2001;411:537-539 Hampe J,et al.Lancet 2001;357:1925-8 Gasche C,et al.Gut 2005:54:162-167

  21. Variações do NOD2/CARD15

  22. Identificação do CARD15/NOD2 como gene de suscetibilidade para dç de Crohn • Essas variações são doenca específica porque elas não conferem risco para outras doenças inflamatórias crônicas e auto imunes. Miceli-Richard C et al.Nat Genet 2001;29:19-20 Miceli-Richard C et al.Arthritis Rheum 2002;46:1405-6

  23. Identificação do NOD2/CARD15 como gene de suscetibilidade para Crohn • Peltekova el al descreveram dois novos nucleotídeos de função simples (SNPs) carnitina / transportador de cátion orgânico (OCTN) localizado no 5q31 (designado de IBD5). A C1672T substituição no exon 9 do OCTN1 gene e a G-207C no OCTN2 é a região promotora que tem causado mutações e aumentado a suscetibilidade para Crohn. Peltekova VD,et al.Nat Genet 2004;36:471-475

  24. Identificação do NOD2/CARD15 como gene de suscetibilidade para Crohn • As três cápsulas de ativação e recrutamento de domínio 15 variante com a leucina de repetição rica são inicialmente descritas como predispondo geneticamente para o desenvolvimento da doença de Crohn. No trato intestinal, CARD15 é primeiramente expressa na célula de Paneth, que é responsável pela defesa antibacteriana entérica. No mutante CARD15, a ativação do fator nuclear kB está diminuída e sobretudo a necessidade de resposta antibacteriana, sendo que a expressão de defesa não ocorre.

  25. Identificação do NOD2/CARD15 como gene de suscetibilidade para Crohn • As células de Paneth são mais numerosas no íleo terminal sendo tidas como local de importância, onde a deficiência de CARD15 na célula de Paneth está presente em compostos heterozigotos ou homozigotos mutantes, sendo fenotipicamente relatado na ileíte de Crohn. Gasche C,et al.Gut 2005;54:162-167

  26. Identificação do NOD2/CARD15 como gene de suscetibilidade para Crohn • Zouiten et al estudaram 131 pacientes com doença de Crohn e 90 pacientes saudáveis que foram genotipados para as variantes de NOD2/CARD15 e verificaram que a população tunisiana apresenta frequência das variantes CARD15 menor do que a observada em população européia e americana . Zouiten Mekkil,et al.Dig DisSci2005;50(1):130-5

  27. Pesquisa de outros genes associados a doença de Crohn • O número de genes que contribuem para a suscetibilidade na doença de Crohn é ainda desconhecido. Desde a identificação inicial do IBD1 no cromossomo 16q, muitos outros estudos de ampliação de ligação do genoma tem identificado o locus de suscetibilidade IBD, indicando sua complexidade. SmithW.PediatricsGastrointestinalDisease2004;40(1):789-824 Fergus Shanahan.Lancet 2002;359:62-69

  28. Pesquisa de outros genes associados a Crohn • Ligações significantes tem sido relatadas nos cromossomos 1p, 5, 6, 12, 14 e 19 e sugerem ligações com os cromossomos 1q, 3, 4, 7, 10, 16p, 22 e X. • A Síndrome de Turner tem sido associada a doença de Crohn e RCUI, tendo sido estimado 1:500 milhões de meninas nascidas vivas. SatsangiJ,etal.NatGenet1996;14:199-202 MaY,etal.InflammBowelDis1999;5:271-8 KnudtzonJ,etal.ActaMedScand1988;223:375-8

  29. Pesquisa de outros genes associados a Crohn • Variação de alelo na região promotora do fator de necrose tumoral alfa, gene dentro do complexo de histocompatibilidade classe III tem sido associado com suscetibilidade e progressão para a doença de Crohn, tendo envolvimento com a regulação do processo inflamatório e proteção da barreiramucosa. Smith W.PediatricsGastrointestinalDisease2004;40(1):789824

  30. Interação hospedeiro-meio ambiente • A elucidação das bases genéticas da doença de Crohn tem o potencial de descobrir o mecanismo primário fundamental do seu desenvolvimento. A identificação do gene de suscetibilidade tem provado uma real base para a investigação da interação entre hospedeiro e ambiente que culminam na inflamação crônica. Smith W.Pediatrics Gastrointestinal Disease 2004;40(1):789-824

  31. Defeito da imunidade inata • O gene envolvido na imunidade inata pertence à família de um certo modelo de receptor de reconhecimento localizado intracelularmente que é expresso pela linhagem de monócito-macrófago (incluindo as células dendríticas) e granulócitos, células presentes na lesão da doença de Crohn e que envolve o granuloma em formação. • Inicialmente, lipopolissacárides são considerados como componentes da bactéria reconhecidos pelo NOD2/CARD15, mas trabalhos recentes tem concluído que um componente do peptideoglicano associado às bactérias atinge o lipopolissacáride. Smith W.Pediatrics Gastrointestinal Disease 2004;40(1):789-824 Gasche C.Gut 2005;54:162-167 Girardin ES,et al.J Biol Chem 2003;278:8869-72

  32. Defeito da imunidade inata • A estimulação do NOD2/CARD15 com a proteína bacteriana resulta na ativação da cápsula de sinalização NF-kB e ocorre diretamente pelo receptor de interação protéica 2 (RIP2), também chamado RICK, uma serina treoninaquinase que fosforila o inibidor de NF-kB quinase e permite o transporte para o núcleo. • Além disso, o gene pode estar relacionado com a regulação de uma citoquina proinflamatória para o TNF alfa, via NF-kB, elemento de ligação na região promotora que intensifica o processo inflamatório. Gasche C,et al.Gut 2005;54:162-167 Smith W .Pediatrics Gastrointestinal Disease 2004;40(1):789-824

  33. Importância clínica do NOD2/CARD15 • A identificação das variantes de CARD15 são fatores de suscetibilidade para doença de Crohn que limitam o entendimento da patogênese da doença. CARD15 tem fornecido uma explicação para alguns dos fenômenos observados entre famílias e irmãos, permitindo a realização de vários estudos voltados para a patogênese. • A localização da doença ileal possibilita a expressão seletiva nas células de Paneth e a regulação da defesa antibacteriana.

  34. Importância clínica do NOD2/CARD15 • CONCLUSÃO • O entendimento da genética da função do CARD15tem aberto novos caminhos para a prevenção da extensão da doença e terapias que interferem no mecanismo da doença e que são vistas pelo genótipo do paciente. Gasche C,et al.Gut 2005;54:162-167

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