sarkoidoza

1. sarkoidoza Dr med. Wojciech Piotrowski Klinika Pneumonologii i Alergologii UM w Łodzi

2. CHOROBY ŚRÓDMIĄŻSZOWE Idiopatyczne zapalenie pęcherzyków płucnych - IIP INNE O znanej przyczynie Choroby ziarniniakowe idopatyczne włóknienie płuc - IPF/UIP INNE NSIP DIP AIP RB-ILD WJ Piotrowski COP (BOOP) LIP ATS/ERS 2002

3. SARKOIDOZA-DEFINICJA • Przewlekła choroba ziarniniakowa o nieznanej etiologii, obejmująca przede wszystkim węzły chłonne (w szczególności wnęk płucnych) i miąższ płuca ale również inne narządy. Cechą typową jest tendencja do samoistnych remisji i nawrotów. ATS Statement on sarcoidosis. 1999 WJ Piotrowski

4. EPIDEMIOLOGIA - zapadalność • Szwecja 60/100.000/rok • Północna Europa 5-40/100.000/rok • Japonia 1-2/100.000/rok • USA (afroamerykanie) 35/100.000/rok • USA (biali) 11/100.000/rok • Polska 10/100.000/rok

5. EPIDEMIOLOGIA - cd • Początek zwykle przed 50 rokiem życia • Szczyt zachorowań 20 – 39 rok życia • Niewielka przewaga kobiet

6. EPIDEMIOLOGIA – zmienność przebiegu w zależności od populacji • Północna Europa – częściej młodzi, z. Löfgrena, lepsze rokowanie • Północna Europa – u kobiet dwa szczyty zachorowań: 25-29 i 65-60 rok życia • USA (afroamerykanie) – późniejszy początek, gorsze rokowanie odległe, większy odsetek postaci pozapłucnych • Japonia – wysoki odsetek sarkoidozy serca

7. Etiologiai patogeneza WJ Piotrowski

8. Sarkoidoza rozwija się u osób o bliżej nieokreślonej predyspozycji genetycznej w wyniku pobudzenia układu immunologicznego przez zakaźne lub niezakaźne czynniki („czynnik sarkoidalny”) pełniące rolę słabo-degradowalnych antygenów Predyspozycja genetyczna CHOROBA Czynniki środowiskowe WJ Piotrowski

9. Zjawiskiem zapoczątkowującym odpowiedź immunologiczną jest kontakt antygenu z komórką prezentującą antygen (APC - komórki dendrytyczne). Kluczową rolę w prezentacji antygenu limfocytom Th4 odgrywa układ zgodności tkankowej (HLA). HLA TCR APC TH4 V  J Ag J  D V WJ Piotrowski

10. MHC a sarkoidoza • HLA-B8 (postać ostra) • HLA-DRB1, DQB1 • HLA-A1, -B8, -DR3 (korelacja pozytwna) • HLA-B12, -DR4 (korelacja negatywna) • HLA-B22 (postać rozsiana, pop. włoska) • HLA-DR17 (pop. Skandynawska, dobre rokowanie) • HLA-DR15, -DR16 (pop. Skandynawska, przewlekłość) • HLA-DRw52 (choroba ograniczona, Japonia) • HLA-DR5J (przewlekłość, Japonia) WJ Piotrowski

11. HLA-DR jako czynnik rokowniczyBerlin et al. Am J Respi Crit Care Med. 1997 WJ Piotrowski

12. Podstawową cechą zapalenia w sarkoidozie jest tworzenie ziarniny. Jest to reakcja na nieznany antygen, którego fizjologicznym celem jest jego lokalizacja, ograniczenie zapalenia i ochrona sąsiadujących tkanek

13. Główne cytokiny odpowiedzialne za tworzenie ziarniny to: • IFN-g • TNF-a • IL-12 • IL-18

14. Przewaga cytokin produkowanych przez limfocyty Th1 sprzyja promowaniu zapalenia ziarniniakowego Makrofagi – IL-12 Komórki dendrytyczne Th1: INF IL-2 Th2: IL-4 IL-5 IL-10 TNF-a MAKROFAGI WJ Piotrowski SARKOIDOZA

15. CD4+ „czynnik sarkoidalny” makrofag Th0 IFN- Th1 IL-6 IL-12 IL-6 IL-1 TNF- MIP-1 MCP-1 IL-8 sIL-2R IP10 RANTES BAL IL-1 ACE TNF- ziarniniaki TNF- IL-2 WJ Piotrowski TGF-

16. Rolę limfocytów CD4+ w zapaleniu ziarniniakowym ilustrują obserwacje kliniczne.HIV a sarkoidoza. • Infekcja HIV ze znacznie obniżoną populacją CD4+ łagodzi lub wygasza objawy wcześniejszej sarkoidozy • Występowanie sarkoidozy (de novo lub nawroty) u pacjentów z AIDS po kuracji HAART, której efektem jest wzrost CD4+ > 200 komórek/l WJ Piotrowski

17. U 5-10% chorych na sarkoidozę dochodzi do włóknienia płuc. Przesunięcie równowagi Th1/Th2 w kierunku Th2 związane jest z produkcją cytokin o działaniu profibrogennym. fibroblasty Makrofagi Komórki tuczne ECM TGF- PDGF IGF-1 GM-CSF IL-4,-5,-6,-10,-13 Th1 Th2 WJ Piotrowski

18. Włóknienie może być wynikiem nadmiernej aktywności metaloproteinaz (np. MMP-8 i MMP-9) co przy braku kompensacyjnego wzrostu aktywności tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (np. TIMP-1) może prowadzić do degradacji elementów macierzy pozakomórkowej i remodelingu. destrukcja MMP-8 MMP-9 TIMP-1, -2 nieprawidłowe procesy naprawcze włóknienie WJ Piotrowski

19. Makrofagi pęcherzykowe stymulowane cytokinami wydzielanymi przez limfocyty Th1 produkują fibronektynę i CCL18 (CC motif ligand 18), chemokinę, która stymuluje fibroblasty do zwiększonej produkcji kolagenu. Kolagen stymuluje zwrotnie produkcję CCL18, co prowadzi do wytworzenia mechanizmu błędnego koła i promocji włóknienia. CCL18 IL-2 IFN-g fibroblasty AM kolagen Th1 włóknienie WJ Piotrowski

20. Sarkoidoza jako choroba zakaźna • Sezonowość • Zbieżność czasowa i przestrzenna zachorowań • Występowanie u pracowników służby zdrowia • Sarkoidoza po transplantacji WJ Piotrowski

21. Potencjalne czynniki etiologiczne WJ Piotrowski

22. Rozpoznaniei monitorowanie WJ Piotrowski

23. Klasyfikacja radiologiczna • 0 O– prawidłowe RTG • I O– poszerzenie wnęk płucnych • II O – wnęki + zmiany rozsiane • III O – tylko zmiany rozsiane • IV O – nieodwracalne zwłóknienie WJ Piotrowski

24. Stopień I WJ Piotrowski

25. Stopień II WJ Piotrowski

26. Stopień III WJ Piotrowski

27. Zespół Löfgrena • Zapalenie stawów (Arthritis) • Rumień guzowaty (Erythema nodosum) • Adenopatia wnękowa • U wielu chorych również gorączka, stany podgorączkowe, obrzęki • Występuje u 9-34% pacjentów (zmienność zależna od pochodzenia) WJ Piotrowski

28. Rumień guzowaty (erythema nodosum) to zapalenie przegród w podskórnej tkance tłuszczowej (panniculitis). Występuje w postaci bolesnych guzów, najczęściej na przedniej powierzchni goleni, wyprostnej części przedramion i grzbietowej części stóp. WJ Piotrowski WJ Piotrowski

29. Rumień guzowaty nie jest zmianą swoistą dla sarkoidozy. Sarkoidoza może być przyczyną około 25% tego typu zmian skórnych. WJ Piotrowski

30. objawy ogólne sarkoidozy • Większość przypadków wykrywana przypadkowo – przebieg bezobjawowy • Osłabienie ogólne • Nocne poty • Utrata masy ciała • Stany podgorączkowe WJ Piotrowski

31. objawy ze strony układu oddechowego w sarkoidozie • Większość chorych nie zgłasza żadnych objawów • Przewlekły kaszel • Nawracające zapalenia oskrzeli • Duszność, upośledzenie tolerancji wysiłku • Ucisk, dyskomfort w klatce piersiowej WJ Piotrowski

32. Należy dążyć do potwierdzenia rozpoznania badaniem histopatologicznym. Jednakże o ostatecznym rozpoznaniu decyduje całość obrazu (klinika, badania obrazowe, biochemiczne). Ziarniniak bez cech serowacenia nie jest jednoznaczny z rozpoznaniem sarkoidozy ! sarkoidoza grzybica bruceloza z. Wegenera TBC borelioza trąd ciało obce WJ Piotrowski nieserowaciejące ziarniniaki

33. Ziarnina sarkoidalna złożona jest z komórek olbrzymich i nabłonkowatych (są to makrofagi zmienione morfologicznie i czynnościowo). Skupiska tych komórek otoczone są limfocytami. WJ Piotrowski

34. Typowe miejsca pobierania materiału do badania histopatologicznego • Płuco (bronchoskopowa transbronchialna biopsja obwodowa) • Płuco (wideotorakoskopia, biopsja otwarta) • Oskrzela • Zmiany skórne (z wyjątkiem rumienia guzowatego) • Stare blizny • Śluzówki (np. jamy ustnej) • Obwodowe węzły chłonne • Węzły chłonne śródpiersia (mediastinoskopia) WJ Piotrowski

35. transbronchialna biopsja obwodowa płucatransbronchial (peripheral) lung biopsy - TBLB • Daje około 85 % prawidłowych rozpoznań • Polega na pobraniu małego fragmentu płuca z dostępu przez obwodowe oskrzele • Około 5 % powikłań (odma, krwawienie)

36. Zanim zaproponujesz pacjentowi diagnostykę inwazyjną, zawsze wcześniej oceń, czy materiał do badania mógłby być pobrany z łatwiej dostępnych miejsc np. błona śluzowa oskrzeli, zmiany skórne, błony śluzowe, obwodowe węzły chłonne.

37. Biopsja oskrzeli wykonana podczas bronchofiberoskopii pozwala uzyskać 50 – 60 % prawidłowych rozpoznań. Typowe zmiany to: guzki, tarczki i miotełkowate poszerzenia naczyń. Często błona śluzowa jest makroskopowo nie zmieniona ciupa4 WJ Piotrowski

38. 25-35% pacjentów Erythema nodosum-10 % Lupus pernio Plamki, grudki, tarczki Sarkoidoza skóry WJ Piotrowski

39. SARKOIDOZA OKA • Narząd wzroku zajęty u 25-80% chorych • Zapalenie przedniego odcinka (anterior uveitis) – 65% zmian w narządzie wzroku • Chronic anterior uveitis prowadzi podstępnie do jaskry i utraty wzroku • Acute anterior uveitis jest najłagodniejszą postacią sarkoidozy oka, o dobrym rokowaniu • Zmiany w tylnym odcinku oka u 30% chorych z sarkoidozą oka, często współistnieją z sarkoidozą OUN • Każdy pacjent chory na sarkoidozę musi być okresowo badany okulistycznie. Badanie musi obejmować ocenę w lampie szczelinowej, ostrość wzroku, pole widzenia, ocenę dna oka, badanie ciśnienia śródgałkowego.

40. SARKOIDOZA SERCA • Może być przyczyną nagłego zgonu • Każdy niepokojący objaw, odchylenie w badaniu serca i w EKG wymaga wdrożenia pełnej diagnostyki kardiologicznej i obrazowej • Ziarniniaki i blizny w wolnej ścianie lewej komory, przegrodzie m-komorowej i układzie bodźco-przewodzącym • Możliwe objawy: niewydolność serca, tachyarytmia, bradyarytmia, omdlenia, zatrzymanie krążenia

41. Inne lokalizacje pozapłucne • Wątroba (10% nieprawidłowe próby wątrobowe, często bezobjawowa, 60% pacjentów z zajęciem wątroby ma objawy ogólne) • Śledziona do 15% • Układ nerwowy (OUN 25% w badaniach autopsyjnych, 10% objawy neurologiczne, najczęściej porażenie nn. czaszkowych, u 74% objawy neurologiczne wyprzedzają rozpoznanie sarkoidozy) • Hyperkalcemia i nerki (hyperkalciuria – 40%, hyperkalcemia – 11%, kamica -10%) • Kości i stawy – często bezobjawowe • Ziarniniaki mogą powstać praktycznie w każdym narządzie WJ Piotrowski

42. Trafność rozpoznań u chorych bez rozpoznania histo-patologicznego • STOPIEŃ I – 98 % • STOPIEŃ II – 89 % • STOPIEŃ III – 52 % • STOPIEŃ IV - ? WJ Piotrowski

43. Rozpoznanie opiera się na potwierdzeniu zgodności obrazu klinicznego i radiologicznego z rozpoznaniem histopatologicznym

44. Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe wykonane podczas bronchofiberoskopii zwykle wykazuje znaczne zwiększenie odsetka limfocytów. Zwiększony stosunek CD4:CD8 pozwala na różnicowanie z innymi postaciami limfocytarnego zapalenia pęcherzyków płucnych BAL: CD4/CD8 > 3.5 Czułość 53 % Swoistość 94 % WJ Piotrowski

45. Badania wstępne • Wywiad • B.fizykalne • RTG • Spirometria + DLCO • Morfologia • Ca (surowica, mocz), ALT, AST, AP, kreatynina, mocznik • Mocz • EKG • Okulista • OT WJ Piotrowski

46. Wskazania do CT (HRCT) • Nietypowy obraz radiologiczny • Powikłania (rozstrzenia, aspergiloza, włóknienie, rozedma z pociągania, infekcje, nowotwory) • Prawidłowe RTG przy podejrzeniu choroby WJ Piotrowski

47. BADANIA CZYNNOŚCIOWE W SARKOIDOZIE • Duży odsetek chorych nie ma zaburzeń w badaniach czynnościowych, nawet gdy badania obrazowe wykazują duże zmiany. • W spirometrii najczęściej restrykcja. • Sarkoidoza należy do nietypowych chorób śródmiąższowych, ponieważ u niektórych chorych może być obecna obturacja (6%). Nadreaktywność oskrzeli można wykazać u 20%. • Badanie dyfuzji dla CO (DLCO) jest bardzo cennym narzędziem w monitorowaniu postępu choroby. WJ Piotrowski

48. Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczościHRCT • Rozsiane zmiany drobnoguzkowe • Pogrubienie przegród międzyzrazikowych • Zmiana architektury • Pseudoguzy • Inne (plaster miodu, rozstrzenia, cysty, nacieczenia) WJ Piotrowski

49. WJ Piotrowski

50. monitorowanie • Przez co najmniej 2 lata • Stopień I co 6 m-cy • Stopień II co 3-6 m-cy • Jeżeli leczony – do 3 lat po zakończeniu leczenia • Postaci przetrwałe – co najmniej 1 x w roku przez kilka (?) lat WJ Piotrowski