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Hiperbilirrubinemias Hereditarias

Química Biológica Patológica. Hiperbilirrubinemias Hereditarias. Tema 4- Bolilla 4.  Dra. Silvia Varas qbpatologica.unsl@gmail.com. METABOLISMO DE BILIRRUBINA. 3. 2. 1. 4. +H +. A. B. D. C. 8. 5. 7. 6. A. B. +H +. D. C. ELIMINACIÓN DE LA BILIRRUBINA.

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Hiperbilirrubinemias Hereditarias

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Presentation Transcript


  1. Química Biológica Patológica Hiperbilirrubinemias Hereditarias Tema 4- Bolilla 4  Dra. Silvia Varas qbpatologica.unsl@gmail.com

  2. METABOLISMO DE BILIRRUBINA

  3. 3 2 1 4 +H+ A B D C 8 5 7 6 A B +H+ D C

  4. ELIMINACIÓN DE LA BILIRRUBINA • Bilirrubina conjugada • La mayor parte se elimina • por vía biliar hacia el duodeno • Intestino • Pigmentos fecales Bilirrubina es convertida en Urobilinogeno (incoloro) y Urobilina (marrón). Se elimina por las heces. 10-15% es reabsorvido y re-excretado a la bilis y otra parte por el riñón a la orina Una escasa cantidad de los conjugados se absorben desde el conducto biliar hacia el sistema sanguíneo y se elimina por vía renal

  5. Transporte en plasma • Albúmina RN: 0,5-1 mol B/ mol albúmina

  6. Gen UDP-Glucuronosil-Transferasa 1- A1 (UGT1-A1) 1º Exón Variable (Especifico de Sustrato) Exones Comunes

  7. UGT1 A1 (RNAm UGT Bilirrubina) locus UGT1 A Transcripto 1 Transcripto 6 UGT1 A6 (RNAm UGT- Fenol) 1A6 2 3 4 5

  8. 2U+ 2PPi NDPasa UDP-N-AcG (+) 2UDP-Acido glucurónico UDP-glucuronil transferasa (Gt) 2UDP

  9. Multidrug resistance- related protein (MRP2) [o canalicular multispecific organic anion transporter (cMOAT)]: transporta la mayoría de aniones que no sean ácidos biliares, incluyendo bilirrubina conjugada. Bile salt export pump (BSEP) [o as sister of p-glycoprotein (SPGP)]: Es el mayor transportador de ácidos biliares. MDR, multi drug resistance 3: Transporta FL desde la cara interna a la externa (hacia el canalículo biliar) Familial Intrahepatic Cholestasis1: transloca FL (como fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina)

  10. = MDR3 = BSEP

  11. cMOAT=MDR2=ABC C2 6 DTM 6 DTM 5 DTM

  12. HIPERBILIRRUBINEMIAS

  13. Historia - La Ictericia Neonatal se ha reconocido por centurias 1875: Primera descripción anatómica de cerebros ictéricos por Johannes Orth. 1904: El termino Kernicterus fue acuñado por Christian Georg Schmorl después de la examinación postmortem de 120 cerebros ictéricos de infantes. 1950-60: Aumenta el conocimiento del metabolismo de bilirubina. 1958: Fototerapia para ictericia. Hna Jean Ward, Dr. Cremer, y Jerry Lucey (1968).

  14. Determinación de Bilirrubina 530 nm

  15. Determinación de Bilirrubina 530 nm: azo-bilirrubina Valores Normales en Adultos: Bilirrubina Conjugada (Directa): hasta 0,2 mg/dl Bilirrubina No Conjugada (Indirecta)  0,8 mg/dl Total: hasta 1mg/dl

  16. ICTERICIA Coloración amarillenta de la piel, mucosas y conjuntivas causadas por cifras de bilirrubina en sangre superiores a las normales. Cuando la Bilirrubina Total > 2,5 mg/dl los tejidos toman el color de la Bilirrubina.

  17. ICTERICIAS DEL RECIÉN NACIDO Ictericia: alteración clínica mas frecuente en el periodo neonatal • Todos los RN presentan BilirrubinaTotal > 2mg/dl en la 1ª semana de vida • 25-50 % supera los 7 mg/dl • < 10 % RN ictericia patológica

  18. ICTERICIA FISIOLÓGICA • Aumento de bilirrubina no conjugada • Máximo de 6-8 mg/dl al 3º día de vida • Desaparición de la ictericia clínica alos 7-10 días de vida

  19. CRITERIOS DE ICTERICIA NO FISIOLÓGICA • Una ictericia noes fisiológica si: a- Aparece en la primeras 24 horas de vida (hemólisis) b- Supera el valor máximo de 13 mg/dl (15 si está amamantado con leche materna) c- Persistencia de la ictericia durante mas de 2 semanas e- Incremento en la bilirrubinemia > 5mg/dl por día

  20. SIGNOS DE ALARMA EN EL R.N. ICTÉRICO • Historia familiar de enfermedad hemolítica • Vómitos • Letargia • Rechazo del alimento • Fiebre o hipotermia • Inicio de la ictericia en el primer día o prolongación después de diez días • Coluria • Acolia

  21. TOXICIDAD DE LA BILIRRUBINA • Bilirrubina. Sustancia lipofílica, insoluble en agua. Necesita ser vehiculizada por la Albúmina. • Descopla la fosforilación oxidativa en las mitocondrias cerebrales. • Inhibe la actividad de ATPasa de las mitocondrias del cerebro • Induce la inflamación en el cerebro NEUROTOXICIDAD “KERNICTERUS”

  22. Ictericia Nuclear de Schmorl o Kernicterus: necrosis de los núcleos extrapiramidales de la base del encéfalo por impregnación de Bilirrubina sin conjugar

  23. CLÍNICA DEL KERNICTERUS Se observan 3 Fases: (1) Hipotonía, letargia, llanto agudo, mala succión. (2) Hipertonía musculatura extensora (opistotonos), fiebre, convulsiones. (3) Hipotonía Secuelas: Diplejía espática. Encefalopatía crónica: Atetosis, sordera neurosensorial

  24. Médula N. Estriado, Hipocampo

  25. Kernicterus:

  26. HIPERBILIRRUBINEMIAS NO HEMOLITICAS:CAUSAS 1. Aumento de la producción de bilirrubina 2. Disminución de la captación y/o conjugación hepática 3. Alteración de la excreción biliar

  27. Clasificación: • Hiperbilirrubinemias No Conjugadas • Síndrome de Gilbert • Síndrome de Crigler-Najjar, tipo I y II • Hiperbilirrubinemias Conjugadas • Síndrome de Dubin-Johnson • Síndrome de Rotor

  28. Síndrome de Gilbert • El síndrome de Gilbert es clásicamente definido como una hiperbilirrubinemia intermitente crónica, suave sin signos manifiestos de hemólisis. • Esta condición esta asociada con una variedad de síntomas, tales como fatiga, astenia, dispepsia y letargo. • Clínicamente su comienzo ocurre en la pubertad y consiste en manifestaciones de ictericia intermitente con variables elevaciones de bilirrubina no conjugada de 1-4 mg/dl

  29. Síndrome de Gilbert • Laboratorio: • Hepatograma, (transaminasas (GOT/GPT), FAL, -GTP): normales • Curvas de depuración anormales

  30. Bromosulfoftaleína (BSP) Verde de indocianina (ICG)

  31. 1º caída Bilirrubina: 3 caídas BSP: 2 caídas ICG: 1 caída

  32. S. Gilbert

  33. Síndrome de Gilbert • Laboratorio: • Curvas de depuración anormales: • Algunos pacientes poseían anormal el primer exponencial indicando un problema en la captación (quizás en la permeasa?) • Otros encontraban anormal el segundo exponencial reflejando esto una deficiente biotransformación (baja actividad de la UDPGt ?) y • Otros autores hallaban que tanto el primer como el segundo exponencial eran anormales

  34. Síndrome de Gilbert • Defecto Molecular: • Alelo A(TA)7 TAA (inserción TA); •  30% de la actividad de UGT1-A1

  35. Síndrome de Gilbert • Laboratorio: • Test de ácido nicotínico (sobrecarga de B)

  36. Síndrome de Crigler-Najjar • El defecto metabólico es la ausencia de actividad en hígado de Bilirrubina-Uridin Difosfatoglucuronosil transferasa (UDP-Gt). • Se hereda AR • Hay 2 tipos: Tipo I: severa y Tipo II con 10% actividad

  37. Síndrome de Crigler-Najjar

  38. Tipo I Severa ictericia que aparece entre el 1er y 3er día después del nacimiento La [bilirrubina]= 25-45 mg /dl Hay kernicterus o encefalopatía por bilirrubina Síndrome de Crigler-NajjarCaracterísticas Clínicas Tipo II - La [bilirrubina]= 15-25 mg/dl - kernicterus: raro - Presentan una mayor respuesta a drogas que estimulan la hiperplasia del RE por ejemplo fenobarbital o dilantina

  39. Síndrome de Crigler-NajjarCaracterísticas Clínicas 200mg/día por 2 días Tratamiento para el tipo II

  40. Síndrome de Crigler-NajjarBiología Molecular

  41. Síndrome de Crigler-NajjarBiología Molecular

  42. Síndrome de Crigler-Najjar • Laboratorio: • Los niños con síndrome de Crigler-Najjar con bilirrubina sérica mayor de 20 mg/dl se consideran clínicamente como pacientes de alto riesgo • Descartar otras causas de hiperbilirrubinemias, durante el rastreo neonatal

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