Mediadores Químicos de la Inflamación

1. MediadoresQuímicos de la Inflamación Dr. Ruy Vargas Baldares Servicio de Patología Hospital San Juan de Dios

2. Historia • 1793 John Hunter (escocés) no es una enfermedad sino una respuesta inespecífica efectuada en el hospedero • 1839-84 Julius Cohnheim usa microscopio para ver vasos sanguíneos inflamados en lenguas de ranas • 1882 Elie Metchnikoff descubre proceso de fagocitosis (fin de inflamación es traer células fagocíticas a zona de lesión y engolfar ej. Bacterias.) • 1908: Ehrlich ganó Nóbel pues propuso que fagocitosis y factores del suero (anticuerpos) son criticas para defensa contra microorganismos (teoría humoral) • Thomas Lewis estableció el concepto de substancia química (histamina) como mediador químico de la inflamación.

3. Introducción • Se hanidentificadomúltiplesmediadoresquímicosresponsables de la inflamaciónaguda. • Como funcionan de maneracoordinadaaún no se comprende del todo.

4. Principiosgenerales

6. Lugares donde se generan los mediadores químicos: • Gránulos intracelulares ( ej histamina) • Síntesis de novo ( ej prostaglandinas, citoquinas) • Derivados del plasma (ej. Proteinas complemento, cininas) Células que producen mediadores químicos • plaquetas, neutrófilos, monocitos, macrófagos, mastocitos • Células mesenquimales como endotelio, músculo liso y fibroblastos

7. Mediadorescelulares • Se dividen en: • Preformados • Sintetizados • Preformados: • Aminasvasoactivas: • Histamina • Serotonina • Síntetizados: • Metabolitos del ácidoaraquidónico • Ciclooxigenasa • Prostaglandina • Lipoxigenasa • Leucotrieno • Factor Activador de plaquetas • Especies de Oxígenoreactivo • Óxidonítrico • Citoquinas y Quimoquinas • Factor de necrositumoral • Interleuquina • Neuropéptidos • Sustancia P

8. Mediadoresderivados de proteínas del plasma • Mediadores en el plasma o plasmáticos, se producen principalmente en hígado: • Sistema de coagulación • sistema de complemento: • C3a, C5a, C5b. • Factor de Hageman o Factor XIII: • Va principalmente a activar la cascada de la coagulación y la de las cininas.

10. Aminas vasoactivas:Histamina • La más importante y la más abundante • Localización: • Todo el cuerpo • Células cebadas (mastocitos). • Perivascular • Se libera por: • Trauma • Dolor • Reacción inmunitaria • Anafilotoxinas • Efectos: • Dilatación de arteriolas • Aumento permeabilidad vascular de vénulas • Principal mediador de: • fase inmediata, contracción endotelial venular y aumento del espacio Inter. endotelial.

11. Estímulos histamina 1. Trauma físico, frío, calor. 2. Reacción inmunológica (Ac-macrófago). 3. Fragmentos del complemento (anafilotoxinas C3a y C5a.) 4. Proteína liberadora de histamina (leucocito) 5. Neuropéptidos (sustancia P) 6. Citoquinas IL1 – 8.

12. Amina vasoactiva:Serotonina • Mediador similar a histamina (PKS) • Principalmente en las plaquetas • También célula neuroendocrina • Aumenta permeabilidad durante reacción inmunológica. • Su función inicia luego de histamina • Dolorosa al inyectarla en piel de conejo. • Para su liberación se necesita que las plaquetas se activen por medio de una lesión o destrucción de los vasos, donde entran en contacto con el colágeno.

13. AcidoAraquidónico • Eicosanoides • Mediadoresquímicosderivados del ácidoaraquidónico • Sintetizadaspor dos mediadores • Ciclooxigenasa • Prostaglandinas • Lipoxigenasa • Leicotrienos • Lipoxinas • Se adhieren a proteína G acoplada a receptor. • Actúan en cadaetapa de la inflamación.

14. Mediadores químicos origen celular(aminas vasoactivas) • Metabolitos del ácido araquidónico: Prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas: • Activados por diversos estímulos como • Productos microbianos y otros mediadores de la inflamación • Relacionados con: • inflamación y hemostasis • El AA en un ácido graso polinsaturado • Las señales involucradas en su activación tienen que ver con Calcio citoplasmático y con algunas citokinas

16. Via ciclooxigensasProstaglandina • Producidopor: • Mastocitos • Macrófagos • Célulasendoteliales • Intervienen dos enzimasparasuexpresión; • COX-1 • COX-2 • Las másimportantes son: • PGE2, • PGD2, • PGF2 (prostaciclina) y • TxA2 (tromboxano). • Vasodilatación y potencia el edema • PGE2, PGD2, PGF2 • Vasodilatación, inhibe agregación plaquetaria. • PGI2 (prostaciclina) • vasoconstricción y agregación plaquetaria • Tromboxano TXA2

17. Vía de lipooxigenasaLeucotrienos • Leucotrienos • Secretada principalmente por leucocitos. • Son quimioatrayentes de leucocitos y tienen efecto vascular. • Quimioatraxis de Neutrófilos (lipoxigenasa-5) • Leucotrieno B4 • Agregación de plaquetas • Adhesión del endotelio venular • Producción de ROS • Quimiotáxis de neutrófilos • Leucotrieno C4, D4 y E4. • vasoconstricción, • broncoespasmo, • aumento de permeabilidad. • Efecto restringido a venula así como histamina. • Efecto más potente que histamina • Efectos: • Aumento de la permeabilidad vascular • Broncoespasmo

18. VíaLipoxigenasaLipoxinas • Son inhibidores de la inflamación • Marcadorinusual • Se requieren dos tipos de célulasparaproducirestemarcador (plaquetas con leucocito.neutrófilo). • Inhibe; • Migración de neutrófilo • Adhesión del endotelio • Produccióninversa entre lipoxina y leucotrieno. • Papel en la resolución de la inflamación.

19. Drogas involucradas en la inhibición de la síntesis de eicosanoides • Inhibidores de la Ciclooxigenasa: • aspirina y antinflamatorios no esteroidales • Inhibidores de la 5-lipoxigenasa: • afectan ya sea la producción de leucotrienos (Zileuton) o • bloquean receptores de leucotrienos (Montelukast) se usan mucho en asma • Inhibidores de amplio espectro: • corticosteroides que afectan tanto: • COX-2,citoquinas proinflamatorias, fosfolipasa A2 • Dieta: • Aceite, pescado: • relacionado con los ácidos grasos polinsaturados que son buenos sustratos para la producción de lípidos antinflamatorios

21. Factor activador de plaquetas.(PAF) • Se origina de basófilos IgE sensibilizados • Produce: • vasoconstricción, • broncoconstricción, • a bajas concentraciones ocasiona vasodilatación y aumento de permeabilidad 10000 veces más que histamina. • Adhesión leucocitaria.

22. FACTOR ACTIVADOR PLAQUETARIO (PAF) Ademas de estimular la agregación plaquetaria tiene multiples efectos inflamatorios • Producido por: • plaquetas, • basófilos, • mastocitos, • neutrófilos, • macrófagos y • células endoteliales • Causa: • vasoconstricción y broncoconstricción • En concentraciones muy bajas produce: • vasodilatación e incrementa la permeabilidad venular • Incrementa la adhesion del leucocito al endotelio, quimiotaxis, degranulación • Tiene que ver con síntesis de otros mediadores

23. Derivados de Ac. araquidónico

25. Especies reactivas de oxígeno: • Pueden ser liberadas de leucocitos posterior a la exposición a bacterias,citoquinas, y complejos inmunes • Producen: • Daño endotelial con incremento de la permeabilidad vascular • Lesión de otros tipos celulareslres ( epitelio, globulos rojos) • Inactivación de antirpoteasas

26. Citoquinas. • Polipéptido que se origina principalemente de • linfocitos y macrófagos. • Principales citoquinas que modulan la inflamación son: • IL-1, TNF, IL-8 • Produce síntesis endotelial de adhesión molecular. • TNF • agregación de neutrófilos • IL-8 • activador de neutrófilos

27. Citoquinas • IL-1 Y FNT (IL-6) • Participan en la fase aguda de inflamación, • se asocia a infección, • Lesión induce fiebre, • liberación de neutrófilos, • libera hormona adrenocoticotrofica (ACTH) y corticoesteroides. • TNF • shoch séptico, • hipotensión, • disminución de resistencia vascular, • aumenta índice cardiaco, • baja Ph de sangre.

33. Óxido nitroso • Óxido Nítrico: • Es un gas soluble • Se produce en: • células endoteliales, • macrófagos y • algunas neuronas en el cerebro. • Su mecanismo de acción • paracrino • Produce • relajación del músculo liso vascular • El de tipo endotelial y el neuronal • estan en pequeños niveles y se activan por calcio • El producido por macrófagos o productos microbianos • Tiene una acción dual • relaja el músculo liso vascular produciendo vasodilatación y • contribuye a la reactivación vascular

34. Helmintos Protozoarios Virus, bacterias Células tumorales.

35. Neuropeptidos: • Secretados por nervios sensoriales y varios leucocitos • Tienen que ver con la iniciación y la propagación de la respuesta inflamatoria • Ejemplos: Sustancia P, neurokinina A • Involucrados en transmición de señales, regulación de la presión sanguínea, estimulación de secreción de células endocrinas, incremento en la permeabilidad vascular

36. Proteasas plasmáticas. • 1. Sistema del Complemento: C3a, C5a • 2. Sistemas activados por factor Hageman (12) • Sistema de las Kininas (Bradicinina) • Sistema de la coagulación.

37. Mediadores derivados de proteinas plasmásticas: • Sistema de Complemento: • Son más de 20 proteínas • Tienen que ver con la respuesta inmune innata y adaptativa • Su activación produce incremento en la permeabilidad vascular, quimiotaxis y opsonización

38. Sistema de Complemento: • Están como formas inactivas en el plasma • Se activan y forman una cascada de señales • El paso crítico de activación es el C3 que se puede activar por dos vías: • Vía clásica que se une con inmunoglobulinas • Vía alterna que se activa por medio de moleculas de superficie bacteriana ( endotoxinas o LPS) • La vía final es la formación del complejo de ataque de membrana

39. Sistema de complemento funciones biológicas: • Inflamación: C3a , C5a y menos el C4a son llamadas anafilatoxinas • Fagocitosis: C3b y su producto iC3b son opsoninas que se pegan a la celula bacteriana e inducen • fagocitosis por neutrofilos y macrofagos • Lisis celular: complejo de ataque de membrana (MAC)

40. Sistema complemento • Cascada se inicia con C1 se une a IgM o IgG- antigeno (vía clásica), superficie microbiana • C3a y C5a son anafilotoxinas se producen por activación del complemento, producen vasodilatación por liberación de histamina • C5 activa lipooxigenasa en vía de acido araquidónico

41. Sistema de complemento • C5a es quimiotáxico para neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos • C3b al unirse a bacteria opsoniza y ayuda a fagocitosis por macrófagos y leucocitos

43. Sistema del complemento

45. Sistema de las Kininas • Se dispara al activarse el • factor Hageman o factor (XII) • Produce • bradicinina (nono péptido vasoactivo) • Contracción de M liso, dilatación de vasos sanguíneos • Kalicreina , activa factor Hageman amplificando estímulo inicial y activa a C5 a C5a

46. Sistema de kininas y coagulación: • Vía intrínsica: Factor de Hageman ( factor XII) proteina sintetizada en el higado y que circula como forma inactiva • Esto deriva en una cascada de eventos que lleva a la producción de kininas, de fibrinogeno, entre otros con diversas funciones

47. Kininas: • Son peptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmaticas, relacionadas estrechamente con el sistema de coagulación • La bradikinina incrementa la permeabilidad vascular y cusa contracción del musculo liso, dilatación de los vasos sanguineos y dolor cuando se inyecta en lapiel • Involucrados en la formación del trombo de fibrina y activan la fibrinolisis

48. Funciones de los distintos componentes: • Bradikinina, C3a y C5a: incremento permeabilidad vascular • C3a y C5a: mediadores quimotacticos • Factor XIIa: inicia respuesta inflamatoria mediada por • Sistema kininas • Sistema fibrinolítico • Sistema complemento • Sistema coagulación