UNIVERSIDAD DE TALCA FACULTAD DE Cs. DE LA SALUD PROGRAMA MAGISTER Cs. BIOMÉDICAS

1. UNIVERSIDAD DE TALCA FACULTAD DE Cs. DE LA SALUD PROGRAMA MAGISTER Cs. BIOMÉDICAS Anticuerpos anti LDLox , β2 glicoproteína 1 y enfermedad cardiovascular. T.M. Lic. Roxana Orrego C.

2. LDL: lipoproteína de baja densidad -Función : realizar el transporte de lípidos (colesterol esterificado y otros) desde el hígado hacia los tejidos -Constituida por triglicéridos, colesterol libre y esterificado, fosfolípidos y proteínas (principal apoB100) • β2 glicoproteína 1: es una proteína plasmática 50 kD, en plasma 200 ug/ml. • Función: participar en cascada de coagulación. • En circulación forma complejos con fosfolípidos como la cardiolipina • Cardiolipina es un fosfolípido que contiene 4 ác. grasos insaturados) • Se le considera como el mayor antígeno para Ac. Anti Cardiolipina

3. ¿Cómo se forma LDLox?: • Se forma por una degradación oxidativa de ácidos grasos insaturados, • mediada por radicales libres, generando diversos aldehídos. Imagen 1 • Durante la oxidación, estos fragmentos aldehídicos pueden unirse a apoB., • La formación de estos conjugados da origen a la LDLox. • Los lípidos de cardiolipina también pueden oxidarse, originando productos de • adición similar a lo que ocurre con LDL. Imagen 2 • La LDLox puede representar un modelo de complejo fosfolípidos-proteína • similar a cardiolipina :β2 glicoproteína 1, o complejos celulares • proteínas- fosfolípidos. • Estudios recientes indican cierta asociación, entre niveles LDLox circulante • y la infección por Helicobacter pylori, como factor de riesgo en el infarto agudo • al miocardio. • En respuesta a la presencia de H. pylori, macrófagos liberan • mieloperoxidasa (MOP), la cual posee la capacidad de oxidar a LDL.

4. Respuesta celular frente a LDL ox Vaso sanguíneo normal Reconocimiento de LDLox por macrófagos Activación células de la pared por LDLox Aumento de tamaño de la placa, Formación de células espumosas Ateroma

5. Respuesta Humoral Salida de LDLox luego de la ruptura de la placa Anticuerpos reconocen a LDLox en circulación (Ac. isotipo IgM e IgG) 1° Rol anti-aterogénico de los anticuerpos? 2° Rol pro-aterogénico de los anticuerpos?

6. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR • -Acs anti LDLox son un grupo de anticuerpos muy heterogéneos. • Rol antiaterogénico • Inmunización de animales para LDL ox: suprime desarrollo de aterosclerosis. • En humanos, niveles elevados se han visto en pacientes con aterosclerosis • de carótidas coronarias y arterias periféricas. • Estudios muestran relación inversa entre nivel de estos anticuerpos y grosor • de la pared del vaso en sujetos sanos, así la respuesta inmune para LDLox • podría tener un rol protector en etapa temprana de aterosclerosis. • Shoji y col., han reportado que los niveles de LDLox plasmático se relacionan • inversamente con niveles autoanticuerpos para LDLox. Así cuanto más acs. • antiLDLox sean producidos, más eficientemente serán captadas las LDLox • por el sistema inmune. • Rol pro-aterogénico • Estudios han sugerido que elevados niveles de anticuerpos estarían en directa relación • con la inestabilidad de la placa. • Inoue y col. (2001), concluyen que, los niveles de anticuerpos anti LDLox se • podrían correlacionar con la progresión de la lesión aterosclerótica.

7. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR • Acs. anti β2 glicoproteína 1son miembros de un gran número de anticuerpos dirigidos contra fosfolípidos y complejos proteína fosfolípidos. • La β2 glicoproteína 1 disminuye la captación de LDLox por macrófagos, proceso aún no del todo claro. • -Si existen anticuerpos anti-β2 glicoproteína 1 circulantes los macrófagos pueden captar más eficientemente la LDLox. Esto indica que estos anticuerpos favorecen el proceso aterogénico. • -Estos anticuerpos además suprimen la actividad anticoagulante de β2 glicoproteína 1, favoreciendo eventos trombóticos.

8. Reacciones cruzadas entre anticuerpos anti LDLox • y anti-β2 glicoproteína 1?? • Vaarala y col. mostraron reacción cruzada entre estos anticuerpos y anti-LDLox. • Tinahones y col. concluyen que no hay reacción cruzada, los anticuerpos estarían dirigidos contra diferentes epítopos. • ¿Cómo se explicaría esta reacción cruzada? • Hipótesis : • Reconocimiento de epítopos de oxidación similares. • LDL oxidada puede formar complejos con β2 glicoproteína 1 • Kobayashi y col. 2003., demostraron que LDLox, forma complejos estables pero fáciles de disociar con β2 glicoproteína1 in vitro, pero in vivo es muy estable. • Además se pudo demostrar que la LDLox era reconocida por anticuerpos anti β2 glicoproteína 1.

9. Acs. Anti-LDLox LDLox

11. Secuencia de reacciones de lipoperoxidación